Cell重磅！免疫疗法无效？这个分子是关键！

匹兹堡大学医学院和医学中心的研究人员发现了一个线索，即可以挖掘免疫治疗药物的潜力以成功治疗更多癌症。该项研究成果已发表在国际著名期刊Cell，研究结果显示靶向一种称为调节性T细胞的免疫细胞亚群可能是治疗癌症的有效方法。

促进免疫系统检测和杀死癌细胞的免疫治疗药物已经成功地用于数种癌症，但它们在约10％至30％的某些肿瘤类型的患者中仍然无效。 为什么这些药物不能在更多的病人身上发挥作用，这仍然是一个谜。

调节性T细胞（Treg）在我们的免疫系统中保持微妙的平衡。匹茨堡大学皮特医学院的免疫学教授兼副主席Dario Vignali博士说：“Treg的行为就像一个调光开关，保持灯光足以发现和消除威胁，且不会让我们自己的细胞受到伤害。”

“在癌症中，Treg可能是有害的，因为Treg通过降低灯光，帮助癌症细胞逃逸免疫系统检测，而制造药物以消除Treg可能似乎是一种合乎逻辑的治疗方法。但这可能导致危及生命的自身免疫并发症，在癌症患者中不可用，因此，我们需要确定选择性靶向肿瘤中Treg的方法。”Vignali也是癌症中心癌症免疫学的联合主任。

几年前，Vignali和他的同事们发现，在几乎所有小鼠肿瘤Treg上表达的称为神经蛋白-1（Nrp1）的表面蛋白对Treg的功能，完整性和存活是至关重要的。 因此，Tregs上的Nrp1有助于抑制人体的天然抗肿瘤免疫反应，从而帮助肿瘤生存。 重要的是，在小鼠的Tregs中阻断或缺失Nrp1仅影响其在肿瘤中的功能，而不影响身体的其余部位，导致肿瘤根除而不引起自身免疫性或炎症性疾病。

Vignali 指出：“我们在本研究中显示，在小鼠中，Tregs的Nrp1表达保持其预防免疫系统清除肿瘤的能力，有趣的是，当Tregs失去Nrp1时，它们不仅不能逃逸免疫系统检测， 也成为抗肿瘤免疫反应的积极参与者。有趣的是，我们还发现，在预后不佳的癌症患者中，表达Nrp1的Treg亚群高得多，这表明研究结果也适用于人类。”

为了进一步确定他们的发现，研究小组创建了一种基因修饰小鼠模型，其中Nrp1基因仅在一半的Treg细胞亚群中被删除，另一半保留。 他们发现，在与所有Tregs存在Nrp1的正常小鼠相比，该模型中的肿瘤生长显着降低。

此外，基因组和细胞分析显示，一种称为干扰素-γ（IFNγ）的免疫分子阻止了小鼠中Tregs的调光功能，特别是在肿瘤微环境中有选择性。

使用另一种基因修饰的小鼠模型，他们发现IFNγ在减少Treg功能中的作用对于已被证明在患者中非常有效的针对PD1蛋白的免疫治疗的成功是至关重要的。“虽然我们认为IFNγ可能会影响Treg的功能，从而影响免疫治疗的结果，但效果的大小真的让我们惊讶，当我们删除Tregs中的IFNγ受体时，它们不再对IFNγ敏感， 免疫治疗药物完全没有效果，“Vignali说。 “实质上，IFNγ似乎使得Tregs变得脆弱，从而使它们失去抑制功能，但只能在肿瘤中，因此，也许使Tregs脆弱是对有效免疫治疗的关键要求。

总体而言，作者指出，他们的发现是重要的，因为它们的研究表明如果我们能够获得肿瘤相关Tregs的一部分来丧失其免疫抑制功能 - 可能通过使用IFNγ，可能足以引发这些细胞的连锁反应，从而促进抗肿瘤免疫，而不会引起不良的自身免疫副作用。 此外，在短期内，跟踪Treg功能的脆弱性可能被证明是监测免疫治疗的有效方法。

参考资料
Abigail E. Overacre-Delgoffe et al, Interferon-γ Drives T regFragility to Promote Anti-tumor Immunity, Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.005

（转化医学网360zhyx.com）