Nature：厉害了！科学家发现肠道菌「奇特语言」：有望用基因编辑技术解决代谢疾病大难题！

人体微生物与人体细胞之间通过信号分子实现密切交流：如配体与膜结合型G蛋白耦联受体（GPCR）的相互作用。

为了了解这些“神秘”的配体，Rockefeller大学小分子基因编码研究室主任Sean Brady领导了Rockefeller大学和西奈山Icahn医学院的科研人员进行了相关研究，具体内容于8月30日发表在Nature期刊，题为“Commensal Bacteria Make GPCR Ligands That Mimic Human Signalling Molecules”。

在这篇文章中，研究者描述了他们新发现：人体微生物与正常细胞在人体中信号传导的具有相似性，这些相似性是可以给我们带来新的思路：若能对肠道菌群进行基因编辑，这对于疾病的治疗将会大有裨益。

一锁多钥的人体语言

肠道细菌和人体正常细胞所共享的语言（配体）与相对应的受体之间的关系，按照通俗的理解就好比是钥匙和锁的关系：

这些配体与人体细胞细胞膜上的受体相互结合，并产生独特的生理作用。Brady博士在他的研究中发现：肠道微生物和人体正常细胞的表达可能不是同一种语言，但是它们却可以理解彼此想要表达的意思。

研究发现：肠道细菌分泌产生的分子能模仿人体自身产生的配体结合至GPCR。

就我们目前所掌握的知识可以得知，许多GPCR均涉及代谢疾病，Brady博士强调，这些受体通常也是药物研发所选用的靶点，它们位于胃肠道中，而这些地方恰巧也是胃肠道细菌存在的地方。

通过进一步的探索，研究人员发现胃肠道细菌富集N-酰基酰胺合成酶相关基因，这些基因编码的脂质通过与GPCR相互作用，起到调节胃肠道生理的作用，而后他们采用了生物信息学和合成生物学的方法，对N-酰基酰胺类化合物进行了深入的研究，这些化合物被证明的确与GPCR受体之间发生了相互作用。

文章作者表示强调：“虽然仍需要更多的研究来确认肠道微生物所分泌的分子在人体生理中所发挥的作用，但老鼠和细胞的模型研究共同证明：人体共生菌分泌的GPR119受体激动剂在调节激素和血糖上与人体自身分泌的配体效果相当。”

基因编辑用于肠道菌群

在此结果的基础上，研究人员设计出一种方法将肠道细菌进行基因编辑，让这些细菌产生调节人体新陈代谢治疗相关疾病的分子。

在一项小鼠的验证研究中，研究者在这些小鼠的体内植入基因编辑过的肠道菌群，这些小鼠出现了血糖水平降低和其它的显著的代谢变化。

Brady博士领导的研究团队对肠道细菌进行基因编辑，让这些细菌可以产生结合至特定受体——GPR 119的N-酰基酰胺类化合物。

已知这些受体涉及血糖和食欲的调节并可以被用作糖尿病和肥胖的治疗靶点，研究人员在实验室利用肠道细菌创造了一种与人体配体结构最为相似的配体。

尽管这些配体是非人微生物产生的，但是Brady博士认为，把这些实验室细菌产生的配体看作是“异种物质”的观念是错误的。

他评论道：“在过去20年间，这一研究领域最大的观念转变在于我们认识到这些细菌与我们的关系并不是敌对的，它们是人体的一部分，我们所要做的就是进一步深入挖掘其中机制并想办法为我们所用。”

易于掌控的肠道微生物

编辑细菌基因用于疾病治疗的优势在于：这些肠道细菌的的基因比人类基因更容易操控，且我们已经对这些细菌的基因充分掌握。

合作研究者Cohen博士花了整整5年的时间参与Brady博士的临床研究计划，他强调：我们人体内所有的细菌基因先前都已经被完整的测序过。

Brady博士表示：“我们希望对肠道细菌分泌的信号分子进行大规模功能性的审查，而这项研究仅仅是其中第一步。”同时他认为人体微生物组基因疗法对于人体健康的改善前景可观。

参考资料：Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules.

Koppel, N. & Balskus, E. P. Exploring and understanding the biochemical diversity of the human microbiota. Cell Chem. Biol. 23, 18–30 (2016)

Meinwald, J. & Eisner, T. Chemical ecology in retrospect and prospect. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 4539–4540 (2008)

Cohen, L. J. et al. Functional metagenomic discovery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commendamide, a GPCR G2A/132 agonist. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E4825–E4834 (2015)

Cani, P. D. et al. Endocannabinoids — at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 133–143 (2016)

（转化医学网360zhyx.com）