重磅研究：人类皮肤细胞可直接转化为运动神经元

科学家们一直致力于开发人类神经退行性疾病治疗方法的研究，但却因为不能在实验室培养人类的运动神经元而显得困难重重。运动神经元驱动肌肉的收缩，一旦受损，则引发致死性疾病，比如肌萎缩侧索硬化与脊髓性肌萎缩症，两者最终都会导致瘫痪和早死。

  在这项研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们将取自健康成年人的皮肤细胞直接转变为运动神经元，而实现这一过程竟然不需要经历干细胞状态。

  这项技术使得人们终于可以在实验室里研究人类中枢神经系统的运动神经元。不像目前普遍研究的小鼠运动神经元，尽管研究者可以很容易地获取皮肤标本，但是却不能从活人身上获取这些神经元标本，实验室里培养人的运动神经元将是一种新工具。这项新技术的研究于2017年9月7日发表在国际顶级学术期刊Cell Stem Cell（IF=23.393）。

  避免干细胞状态阶段，可以消除产生称为多能干细胞时带来的诸多伦理问题，其中，多能干细胞类似于胚胎干细胞，具有形成各种细胞的能力。更为重要的是，避免干细胞状态阶段允许产生的运动神经元保持原始皮肤细胞的年龄，也就是患者的年龄。维持这些细胞的实际年龄对于研究不同年龄发展的神经退行性疾病和数十年恶化是至关重要的一环。

  本研究通讯作者是圣路易斯华盛顿大学医学院发育生物学系助理教授Andrew S. Yoo博士。他说，在这项研究中，我们只是使用了年龄在20-60岁的健康成人的皮肤细胞。我们的研究揭示了小RNA 分子可以协同其他称为转录因子的细胞信号一起产生特定类型的神经细胞，在该项研究中为运动神经元。未来，我们将会研究患有运动神经元疾病的患者的皮肤细胞。我们的转换过程将使用源自病人的皮肤细胞转变而来的神经元来模拟疾病的晚期发病。

  Andrew S. Yoo博士继续说道，回到多能干细胞阶段有点像拆房子，并从地上重新建一个新房子。我们正在做的更像是装修。我们改变了内部构造，却不改变其原有结构，这就保留了我们希望研究的衰老成人神经元的特征。

  科学家将人类皮肤细胞转化成其他类型细胞的能力（如神经元）有可能增强我们对于疾病的进一步了解，以及找到治愈受损组织和器官的新方法，这个领域又被称为再生医学。

  为了将皮肤细胞转化为运动神经元，研究者把皮肤细胞暴露在分子信号中，这些分子信号总是高水平地存在于大脑中。

Andrew S. Yoo博士和他同事在斯坦福大学的先前工作表明，皮肤细胞暴露在两种小RNA分子中可以转化为神经元。这两种微小RNA分别为miR-9和miR-124，参与了细胞遗传指令的重新包装。

  这项新研究中，研究者对重新包装过程进行了大量地表征，细致地解读了皮肤细胞是如何被重编程成通用神经元，然后再被引导形成特定类型的神经元。他们发现参与这一过程的基因处于等待表达的状态，直到提供了正确的分子组合信号，才会激活表达。经过多种分子组合的诸多实验后，研究者发现添加两种信号到称为ISL1和LHX3的混合转录因子中就能实现30天将皮肤细胞转变为脊柱运动神经元的目的。

  Andrew S. Yoo博士和共同第一作者Daniel G. Abernathy 、Matthew J及Woo Kyung Kim说，这种信号组合为miR-9和miR-124加上转录因子ISL1和LHX3，可以告知细胞关闭形成皮肤的遗传指令，并打开形成运动神经元的遗传指令。

  Andrew S. Yoo博士研究团队过去的另外一个研究显示（Neuron，2014），miR-9和miR-124，混合不同的转录因子可以将皮肤细胞转化为不同类型的神经元。例如，皮肤细胞可以转变为纹状体多刺神经元，这种神经元在亨廷顿疾病受到了影响，该疾病是一种可遗传的，最终致命的遗传性疾病，在中年时期会导致不自主的肌肉运动和认知衰退。

  在这项新研究中，研究者说，皮肤转化而来的运动神经元要优于正常的小鼠运动神经元，因为我们可以操控基因的开与关及研究它们是如何发挥作用的。但是，研究者却不能非常确定这些转化而来的运动神经元与人类自身的运动神经元完全一致，因为我们难以从活人身上获取运动神经元标本。我们需要研究从死亡病人捐赠的神经元标本的后续工作来确定这些细胞是否能够很好地模拟人类的运动神经元。

  参考文献 ：

Victor MB, Richner M, Hermanstyne TO, Ransdell JL, Sobieski C, Deng PY, Klyachko VA, Nerbonne JM, Yoo AS. Generation of human striatal neurons by microRNA-dependent direct conversion of fibroblasts. Neuron. Oct. 22, 2014.

  Abernathy DG, Kim WK, McCoy MJ, Lake AM, Ouwenga R, Lee SW, Xing X, Li D, Lee HJ, Heuckeroth RO, Dougherty JD, Wang T, Yoo AS. MicroRNAs induce a permissive chromatin environment that enables neuronal subtype-specific reprogramming of adult human fibroblasts. Cell Stem Cell. Sept. 7, 2017.

（转化医学网360zhyx.com）