Nature Genetics：动物模型是否可行？基因组研究证实人源肿瘤基因在小鼠模型中变异！

最近，一项发表于Nature Genetics的研究表明模式小鼠或许不应该作为研究人类癌症的模式

生物¹。该研究对超过1000只癌症模式小鼠进行了相关基因组分析，发现当人类肿瘤细胞抑制至小鼠体内时，这些人源肿瘤细胞就会发生多种不容忽视的遗传变异。

而在现今的绝大多数肿瘤实验室中，这种肿瘤移植模型 (PDXs)小鼠都会被用于个体肿瘤患者的基础研究。研究人员通常会使用这些移植了人源肿瘤细胞的小鼠来测试针对人类肿瘤的化学疗法，以期为患者的特定癌症定制治疗计划。

同样，MIT Broad研究所与哈佛科学家的最新数据也表明了移植至小鼠体内的人类肿瘤细胞会发生相应的适应与进化行为²，发生肿瘤基因组的重塑并影响相应化疗结果。

没有任何一种模式动物是完美无暇的。为了避免模式动物对外来肿瘤的免疫攻击，科学家也会使用免疫缺陷小鼠进行试验，而这无疑也会影响癌症免疫疗法的对应结果。目前，肿瘤模式生物的可靠性引起了越来越多的关注。

以前的研究认为，PDX小鼠是合理的人类肿瘤模型，它为研究人员提供了一种培养皿不可能实现的肿瘤功能分析环境。美国国家癌症研究所已经开发了一个包含超过100种PDX小鼠的数据库。欧洲科学家也已经启动了EurOPDX项目，拥有超过1500个30种以上的肿瘤小鼠模型。

在这项最新的研究中，哈佛大学和Broad 研究所癌症遗传学家Rameen Beroukhim及其同事决定研究PDX随时间的变化。研究人员对小鼠体内扩增的人源肿瘤进行了再移植并对小鼠移植肿瘤细胞基因组数据的进行了相应分析。

研究人员确定了这些多次移植人源肿瘤细胞中特定的基因拷贝数变异。他们对代表24种癌症类型的1000多个PDX小鼠样品进行了这样的测试，从基因表达数据对其肿瘤基因组基因拷贝数进行了推断。

分析表明，植入小鼠的人类肿瘤细胞会以人体不常见的方式发生变异。例如，人类胶质母细胞瘤倾向于获得7号染色体的额外拷贝，但PDX小鼠模型则会随着时间的推移丢失这些额外的拷贝。

这些遗传变化中的一些也与PDX小鼠对癌症药物的反应差异有关。研究人员研究了许多PDX小鼠并对其移植肿瘤基因组变异与药物敏感性之间的关系进行了深入研究，虽然并没有发现具体能够引起药物敏感发生极大变化的突变，但研究人员仍然认为使用PDX小鼠作为癌症个体化治疗的模式生物并非最好的选择。研究人员担心PDX小鼠模型会对患者个体化用药的预测造成误导。

针对PDX小鼠的缺陷，研究人员也在积极地完善着相应的癌症研究方法。越来越多的癌症科学家选择将人类肿瘤移植到小鼠身体中的相应位置，例如将人胰腺癌细胞移植到小鼠胰腺中，而不仅仅是将它们移植到皮肤下，这种与原始肿瘤环境更相似的小鼠器官被认为能够更加确切地体现出肿瘤在人体内发生的变化。

参考资料：

Ben-David, U. et al. Nature Genet. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3967 (2017).

Izumchenko, E. et al. Ann. Oncol. 28, 2595–2605 (2017).

（转化医学网360zhyx.com）