《Science》首次明确结肠炎和IBD的慢性炎症性疾病发病起源！

轻微的细菌感染由于不需要做任何治疗身体也能自愈，所以很容易被大家忽视。例如轻度食物中毒，虽然症状微乎其微，但其最终会导致慢性炎症和可能危及生命的结肠炎。

发表在《Science》杂志上这项研究揭示了细微的细菌感染是如何逐渐病变成严重的累积性炎性疾病的。此项新发现可能有助于揭秘炎症性肠病（IBD）的秘密。该研究的负责人Marth博士说，“明确一种疾病的起源是非常重要的，因为它往往我们可以采用更合理、更有效的预防和治疗方案”。

该项目由Marth博士领导，研究人员花费八年的时间，根据本质上完全不同的假设来研究结肠炎和IBD的慢性炎症性疾病的疾病起源，最后终于取得了突破。

研究人员的假设反映了多条线索。首先，明显的是个体的基因组成在常见炎性疾病（包括结肠炎和IBD）的发作中作用有限。例如，作为基因近乎相同的双胞胎，IBD的表现却不尽相同。这些发现指向了疾病起源中未知的环境因素的重要性。其次，研究小组指出，人体季节性的细菌感染与IBD的发病率增加有关。

根据这些线索，研究小组假设复发性的低度细菌感染可能是慢性炎症发作的触发机制。

为了证明这项假设，研究人员利用健康的小鼠建立了一个类似于人类食物中毒的模型，该小鼠服用非常低剂量的常见细菌病原体鼠伤寒沙门氏菌，这种病原体在整个环境中广泛存在，并且是人类食源性疾病的主要原因。

其感染后的常见结果是暂时的肠道不适和功能障碍。而这些感染大多数可能是不被人关注的，这同时也表明在一生中个体感染的数量被大大低估。

Marth的研究小组试验了一定剂量的沙门氏菌，最终找到合适的剂量使得所有的沙门氏菌都被宿主成功清除，同时又有明显的症状也不会使小鼠死亡。

“此类的研究从来没有做过，其结果令人震惊，”Yang说。“我们观察到由先前轻微感染引起的进行性和不可逆转的炎性疾病的发作，这是非常令人惊讶的，因为病原体很容易被宿主清除”。

研究人员对小鼠进行了四次感染，第四次感染与第一次感染相隔几个月。到第四次感染后小鼠的炎症稳步增加，所有的小鼠均出现结肠炎。更令人惊讶的是，尽管停止了重复的感染，但是这种疾病并没有改善，这表明损害已经产生，并且是不可逆的。

对于该研究Marth补充说：“在模拟人类食物中毒的过程中，我们发现了一种慢性肠道炎症的环境和致病起源，因为它在成年人中反复发生。值得注意的是，沙门氏菌已经找到了一种方法，以此来破坏之前未知的肠道内防止肠道炎症产生的保护机制”。

该疾病机制与小肠十二指肠产生的肠道碱性磷酸酶（IAP）缺乏有关。沙门氏菌感染使小肠中的神经氨酸酶活性升高，进而加速IAP的分子老化和更新，导致结肠中IAP缺陷。IAP对于去除促炎脂多糖（LPS）（由结肠中的各种驻留细菌产生）中的磷酸盐，从而将LPS从有毒状态转变为无毒状态有着极为重要的作用。

频繁发生的沙门氏菌感染破坏了人体对常驻结肠细菌有毒成分的正常保护

Marth在最后说道：“这些发现对于人类来说可能是非常重要的，这些低细菌水平的食物污染可能比我们认识到的更为常见，而症状可能不存在或极其轻微，并在未治疗的情况一两天内就会消失。随着时间的推移，我们发现这种轻微感染足以在几个月甚至几年之后引发疾病，这些进展取决于个体感染的频率和时间。

但好消息是：增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法已经可以实现！

增加IAP可以像将酶添加到饮用水中一样简单。神经氨酸酶抑制可以使用目前上市的抗病毒神经氨酸酶抑制剂（一种用于预防流感病毒感染的药物）来实现。 Mahan说：“我们发现这两种治疗方法对于预防结肠炎的发病同样有效。”

参考文献：

Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz, Markus Sperandio, Victor Nizet,Michael J. Mahan, Jamey D. Marth. Gut reaction: Repeated food poisoning triggers chronic disease. Science 358, 1588 (2017).

（转化医学网360zhyx.com）