《Nature》实锤！小酌怡情大错特错！酒精代谢物诱使干细胞突变！

关于酒精的危害，《Nature》今天发表的这篇文章会再度刷新你的认知。

这篇文章中研究人员阐明了乙醛（一种内源性和醇衍生代谢物）会引起的DNA损伤和突变现象。这种损伤导致DNA双链断裂，这些细胞中DNA损伤的积累促进了细胞自身的降解，而这种损伤的引起的错误修复会引发恶性肿瘤。

酒精的消耗导致了全球死亡率的上升和癌症的发展。酒精的大部分毒性作用可能是由其氧化产物乙醛引起的，而乙醛可以极大的损害DNA。

醛脱氢酶2（ALDH2）通过将乙醛有效地氧化成乙酸来防止乙醛累积，但是约有5.4亿的亚洲人在ALDH2中携带编码显性失活酶的ALDH2多态性。这些个体的酒精摄入引起不良的反应，并使他们易患上食管癌。尽管如此，ALDH2缺陷在人体中却令人惊讶地被良好耐受。这可能是因为由FANCD2（一种DNA交联修复蛋白）提供的额外保护作用。

事实上，ALDH2和FANCD2在小鼠中的遗传失活导致癌症发生和造血异常表型的出现。在人类中，DNA交联修复的缺陷导致遗传性疾病Fanconi贫血，进而导致异常发育，骨髓衰竭和癌症。乙醛的基因毒性可能是造成这种表型的原因，因为日本的儿童患有范可尼贫血症并携带ALDH2多态性显示早发性骨髓衰竭。这些数据表明，内源性醛是一种无处不在的DNA损伤来源，会损害血液的正常更替。

这种损害很可能是发生在造血干细胞（HSC）当中，其负责全身血液的生产。 HSC损耗是老化的一个特征，同时HSC中的诱变促进功能失调的造血和白血病的发生。 而且，缺乏DNA修复因子的人和小鼠都容易造成HSC丢失，在某些情况下，这将会引起骨髓衰竭。 尽管这些观察结果指出了HSCs中DNA修复的基本作用，但最近的研究表明，对复制应激的反应能够维持HSC的功能和完整性。 然而，我们对于DNA损伤和引起的复制负荷的内源性因素的认识仍相对欠缺。研究人员发现，酒精衍生的和内源性的醛类会损害造血细胞的基因组。研究人员还阐明了该过程ＤＮＡ监视和修复的机制。

乙醇在体内诱导有效的同源重组

这些结果详述了小鼠的血液干细胞响应内源性和醇源性DNA损伤的机制。 乙醛的主要保护作用是通过ALDH2介导的解毒作用提供的，当乙醛丢失或饱和时，乙醛会破坏DNA。Fanconi贫血通路是消除这种损伤的主要机制，但是NHEJ和同源重组也可以应对这些病变。 因此，这些结果说明协调的途径选择对于维持暴露于醛类物质的基因组稳定性至关重要。 Fanconi贫血通路阻止醛类所致病变退化成DSBs，其异常的修复引起了HSCs特有的诱变模式。

NHEJ与Fanconi贫血症通路一同保持HSC完整性，基因组稳定性和细胞抵抗力

醛能够形成多种DNA损伤 - 从碱加合物到DNA-DNA或DNA-蛋白质交联。 Fanconi贫血症通路的已知分子功能表明由醛引起的最具生理毒性的病变可能是DNA链间交联。 但是，如果它真是一个链间交联，那么涉及跨损伤合成或同源重组过程的因素就不同于之前描述的链间交联修复机制。 解决病变的性质和修复的精确机制将对此非常重要。

内源性的醛类物质引起基因组突变

由醛类物质引起的HSC突变，会导致其功能受损并显示髓样偏向。 p53对于HSC数量和功能的损失至关重要。尽管Trp53缺失弥补了了HSC缺陷，但矛盾的是，这不会进一步导致在单HSC水平上的基因组不稳定性。然而，重要的是要强调HSCs池较大，因此突变总体上仍有增加。

尽管如此，研究显示在干细胞中p53，DNA修复和基因组稳定性之间的关系比以前所认识的更为复杂。 ALDH2去除基因毒性的醛类物质的作用对于超过5.4亿（亚洲人）缺乏ALDH2活性的人有很大意义。这些人的酒精暴露可能会导致DNA DSB和染色体重排，同时也可能引起酒精相关性与年龄相关性的血液疾病。

P53清除损伤的HSCs

我们历年来为酒精支付的，不仅仅是买酒的钱，还有健康。我们大多数人并不是李白，饮酒作诗其乐无穷，为了自己和家人，放弃“小酌怡情”，能够怡情的也不仅仅是酒精。

参考资料：Juan I. Garaycoechea, Gerry P. Crossan, Frédéric Langevin, Lee Mulderrig, Sandra Louzada, Fentang Yang,Guillaume Guilbaud1, Naomi Park, Sophie Roerink, Serena Nik-Zainal, Michael R. Stratton& Ketan J. Patel. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells.

http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature25154

（转化医学网360zhyx.com）