揭秘进展性胃癌的决定性分子！

一项近期发表的名为“Genomic and Epigenomic Profiling of High-Risk Intestinal Metaplasia Reveals Molecular Determinants of Progression to Gastric Cancer.”的研究招募了148名无癌症患者，在为期10年的前瞻性研究中，对这其中的138名IMs（epi）基因组进行了分析。

研究发现，与GC相比，IM具有较低的突变负荷，其表现为反复发生某些肿瘤抑制因子（FBXW7）的突变，而不是其他的（TP53，ARID1A）的突变，染色体8q扩增和端粒的缩短。与组织病理学（11％-27％）相比，测序鉴定出更多患有活动性幽门螺杆菌感染的IM患者。几个IMs在DNA甲基化时表现出高甲基化谷峰; 然而，IM通常缺乏晚期恶性肿瘤的基因内低甲基化的特征。 缩短端粒和染色体改变的IM患者与之后的不典型增生或GC相关; 相反，呈现类似正常表观基因组模式的患者与衰老相关。

过去的研究提出了基于组织学的IM分类，将IM分为“低风险”完全型（I型）和“高风险”不完全型（II型和III型）。然而，组织学IM亚型与GC风险之间的关联并不被普遍接受，而早期分子研究则调查主要集中在单个分子水平上，主要分析来自并发GC的IMs患者（即确诊癌症的患者的IM）。由IM到GC的进展中值时间估计为6.1年，这些早期研究不能完全反映大多数诊断为IM患者的真实的临床情况，即是否确实无癌。而在这项研究中，研究人员试图准确评估IM分子谱，并确定与GC进展和IM回归有关的分子特征。

为了了解IM中的分子改变，研究人员将一组癌症相关基因组改变（体细胞突变，拷贝数改变和端粒长度），表观基因组改变（DNA甲基化）和病原体（Hp）改变整合到预期的结果数据当中。 并发现化生细胞可以表现出克隆性突变（即，MAF> 3％-4％）和表观基因组的改变，并且这些畸变与组织病理学类别（轻度IM对明显/中度IM）之间的IM细胞性相关 ，或可在LCM纯化的IM细胞中观察到。 然而，尽管在IM中可能发生克隆性突变，但是实验数据也表明这种突变并不常见（2％-4.7％），并且主要存在于不同的样品中。 而且，来自同一患者的IM显示出较高的异质性。

TP53突变发生在3/5 GC样本中，而在非癌性胃炎粘膜不发生该突变。但值得注意的是，在该研究中，研究人员使用的是3653平均测序覆盖率，其检测到中值MAF为4％。这种敏感性虽然足以检测克隆性突变，但可能不足以在非常低的MAF水平（<1％）下检测突变，因为这些只能通过超深度测序进行检测。因此，实验结果也不排除在Hp感染的胃组织中也可能发生额外的低丰度突变的可能性。

实际上，Shimizu等人使用超深度测序平台（平均覆盖40243，比常规外显子组测序高近1003）分析Hp感染的非癌性胃炎粘膜，15/44例在非常低的MAF值（0.1％-0.26％）下表现出TP53突变。在使用更高深度（1,8553）测序时，观察到在6/8样品中在0.42％和0.67％之间的等位基因频率处发生的TP53 G245D突变 （MAFs 0.42％-0.67％）。 G245D是在Hp感染的胃粘膜中报道的最常见的突变。 Hp感染可能因此导致低丰度突变积累过多，进而促进某些IM中的克隆突变。

这项研究结果可能有助于更好地理解“不可逆点”。通过队列研究评估Hp根除治疗的有效性，提出了不可逆转的治疗方案。例如，Wong等人表明，根除HyHP仅对没有癌前病变（GC，IM或发育异常）的受试者具有保护作用，而Lee等报道Hp根除导致Hp感染和GA显着降低，但是没有IM严重程度和胃发育不良的程度差异。然而，其他研究却对“不可逆点”提出质疑。例如，Kang等报道即使在中重度IM患者中，根除Hp也可能是有益的。

最近的一项Meta分析得出结论，Hp根除与包括IM患者在内的所有基线风险水平的GC发病率降低相关。在该研究中，一部分具有中等水平DNA甲基化改变的患者倾向于显示出组织学水平的衰老，而具有高水平DNA甲基化改变的患者倾向于持续/进行性发展。值得注意的是，研究人员发现了Hp感染水平与中间组的DNA甲基化水平相关，但是在甲基化高的组中不存在，提示Hp根除可能会逆转或延迟前者而不是后者的甲基化改变。异常的DNA甲基化水平因此也可能影响不可逆点。

总之，研究发现在感染的胃黏膜中，Hp诱导的炎症引起亚克隆性突变和DNA甲基化改变的产生，进而促进IM发育。这可能导致IM中的克隆性突变和表观遗传改变;然而，这些突变仍然不常见，突变负担相对较低。进一步获取其他突变，大规模染色体改变，和额外的表观遗传变化，最终进展到GC。由于IM患者存在显著的遗传异质性，如果表现出克隆性突变的IM是最终GC的直接细胞前体，则其将继续进展。然而，研究观察到IM与基因组相比缺乏基因内低甲基化，因为低甲基化DNA也与染色体不稳定性有关。最后，通过诸如癌症前图谱（Pre-Cancer Atlas）的努力，使用分子数据来指导癌症的预防正在兴起。在显著比例的IM中，观察到增加的DNA甲基化提高了作为潜在的化学预防策略的低剂量表观遗传治疗的潜力。

参考文献

Kie Kyon Huang,Kalpana Ramnarayanan, Feng Zhu,Ming Teh, Khay Guan Yeoh, Patrick Tan. Genomic and Epigenomic Profiling of High-Risk Intestinal Metaplasia Reveals Molecular Determinants of Progression to Gastric Cancer.

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.018

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