都是血压升高，为什么运动带来的心脏压力就比高血压好？

近日，德国心血管研究中心和海德堡大学医院的研究人员在《Nature Medicine》上发表他们的最新研究“A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway”。他们发现先前未检测到的信号通路会根据压力的不同类型来选择引起心脏衰竭或保护心脏。

研究人员检测了心脏的一系列代谢过程，代谢初期，发现了名为组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的表观遗传开关。表观遗传学研究环境如何影响基因的调控。新发现的信号传导途径可以根据压力的大小在小鼠心脏中进行上调或下调。研究人员还指出，由于在信号通路的末端，HDAC4片段在健康小鼠的心脏中在经过生理压力之后（即运动后）更普遍；而受到病理压力（例如由于血压升高引起的永久性压力）的小鼠心脏则没有产生这种片段。

暂时性心脏衰竭

研究人员旨在更密切地研究这种效应，因此创造出了不能产生HDAC4片段的转基因小鼠。令人惊讶的是，当这种小鼠受到生理压力时，运动将不再对它们有健康的影响。相反，当它们进行了导致身体机能明显下降的剧烈运动后，出现了短暂的心力衰竭。而且这种心力衰竭将会再次出现。

有hdac4缺陷的小鼠表现出心脏疲劳

DZHK海德堡大学医院的Johannes Backs教授，同时也是新成立的分子心脏病学和表观遗传学系主任说：“我们发现了暂时性的心脏疲劳”。而这一症状同样也存在于患者身上。”但是据该研究的主要作者Lorenz Lehmann博士（来自海德堡大学医院心内科）说，它不为人所知是因为只有在运动后立即检查心脏功能才能检测到这种症状。 

休息是关键 

HDAC4片段可以保护心脏免受暂时性生理压力造成的损害。那为什么高血压或其他压力造成的压力却不受保护呢？ Backs表示：“休息使一切变得不同。”在运动中，心脏通常有长时间的休息期。蛋白激酶A能够在这段时期中得以恢复并且通过激活HDAC4片段确保机体代谢的健康与正常。

而在严重高血压引起的永久性应激中，心脏细胞中的信号则遵循新发现的病态路径：蛋白激酶A的活性在永久应激下最终显著减弱，导致HDAC4片段消失。因此，心肌细胞需要消耗比脂肪更多的糖来维持能量的供给。然而，这些变化并不能直接导致心脏的病变。更确切地说，病因是由于糖残基附着在蛋白质上。其中一些被糖改变的蛋白质最终会抑制钙代谢，从而抑制心肌的收缩功能，导致心脏供血不足。

Backs说：“这些发现是新颖的，改变了我们思考心肌细胞是如何衰弱的方式。我们能够证明从表观遗传学上可以发现新陈代谢与心脏的收缩功能之间是有联系的”。研究还表明，用HDAC4片段进行基因治疗可以防止小鼠免受这种泵功率不足的影响。目前这一全新的治疗原则正在被深入研究。 

极限耐力运动会损伤心脏

即使从进化的角度来看，这个机制似乎也是合理的。我们的祖先，经常需要运动好几个小时才能找到食物并把它带回家。在这种情况下，新发现的信号通路可以保护心脏。而实验结果也解释了为什么没有休息时间的极限耐力运动会伤害心脏。Backs说。“我们都明确的知道休息是非常重要的，通过这个研究也许我们能在分子层面为其找到理由。”

对心脏的长期压力会导致信号通路的改变，这也可能是心碎综合征（Takotsubo心肌病）的原因，因为暂时性心力衰竭主要是由情绪压力引起。目前Johannes Backs领导的团队正在分子层面观察这一现象。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

1. Exercise is good for the heart, high blood pressure is bad—researchers find out why

2. Lorenz H Lehmann et al. A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway, Nature Medicine (2017).