首次！《Nature》子刊揭示被忽略的基因变异如何影响免疫细胞

真核生物转录调控过程是大量的顺式调控元件与反式作用因子相互作用的结果，具有调控功能的顺反元件通过结合染色质开放区域参与到真核生物转录调控的过程中以控制转录活性。目前，关于调控元件的遗传变异对免疫反应影响的相关研究有限，想要确定免疫应答中的调控元件遗传效应，或许要将所有基因检测一遍，这无异于大海捞针。

近日，Wellcome Sanger研究所的研究人员利用人类诱导多能干细胞（iPSC）产生的免疫细胞模拟人体的免疫反应，发现当免疫细胞处于特定状态（例如激活时）时，由于调控元件遗传变异引起的免疫应答会在特定的实验阶段显现出来。

该研究结果以《Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response》为题发表在1月29日的《Nature Genetics》上。

通过对基因的动态监测，研究人员只看到了调控元件遗传变异效应的残留痕迹，而通过查看基因的调控区域，他们确定了这些遗传变异对免疫反应的真实影响，该方法有利于人们更好地了解调控元件遗传变异的运行机理，从而为免疫系统疾病提供更精确的靶向治疗。

研究人员发现人体免疫细胞中的调控元件遗传变异对沙门氏菌等病原体引起的免疫反应的影响具有条件特异性，这种遗传变异效应只在感染的某些阶段才可见。

因此，如果科学家们没有对基因控制区和免疫细胞感染时各个阶段的调控元件进行研究，那么研究结果就可能忽略这些遗传变异对免疫紊乱的影响。

研究人员利用iPSC产生的细胞来研究免疫应答中的调控元件遗传效应，发现控制染色质可及性和基因表达的增强子可以增强免疫应答。该研究结果对预先存在的染色质分子开关的遗传效应在免疫激活过程中的作用进行说明，并强调这些隐藏的遗传效应与免疫系统变异相关性。

增强剂引发巨噬细胞的免疫反应

研究人员在体外将iPSC分化为巨噬细胞，让这些细胞处于未受刺激、用信号分子干扰素-γ刺激18小时后、沙门氏菌感染5小时后，干扰素-γ刺激后再用沙门氏菌感染的这四种状态中，他们发现，干扰素-γ刺激后受沙门氏菌感染的免疫细胞已经准备对沙门氏菌发动免疫反应，而其他状态下的巨噬细胞则没有出现此类迹象。这表明遗传变异在免疫细胞的准备阶段产生了影响。实验中这种效应是由增强剂引发，这可能导致与免疫紊乱相关的炎症反应。

巨噬细胞免疫应答过程中增强子的作用

文章的的另一作者Gordon Dougan博士说：“这项成果为疾病的感染机制研究提供了新的见解。如果调控元件遗传变异与疾病感染有关，那么就能在感染的过程中看到变异调控元件的影响。这将对疾病的治疗提供有效的帮助。”

前Wellcome Sanger研究所、爱沙尼亚塔尔图大学的Kaur Alasoo博士补充到：“之所以使用干细胞而不是预存的的血细胞，是由于干细胞的灵活性有助于我们对其进行不同水平的刺激，从而达到不同的效果。我们不仅对感染的每一个阶段都表达的基因进行了分析，还观测到增强子的活性，这使我们发现了遗传变异对免疫应答的隐藏效应。”

这项研究结果说明了预先存在的染色质和调控元件的遗传效应如何在免疫激活过程中表达，并且强调了这些隐藏的遗传效应在破译疾病相关变异体的研究中的重要性。研究人员相信这个系统可在细胞状态下的研究基因-环境相互作用的工作中发挥重要作用。此外，因为iPSC易于工程化，所以科学家们还可以在完全相同的细胞中直接测试因果变体的身份及其下游结果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1.Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response

2.Study Suggests Molecular Switches, Plus Genes, Shape Role of Genetic Variation in Disease Risk