《Science》：免疫检查点疗法如何提高疗效？抗原提呈能力是关键！

免疫耐受在肿瘤发生、发展过程中有着重要的作用。而免疫检查点疗法（immune chenkpoint therapy）则是一类通过共抑制或共刺激等信号调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。晚期黑色素瘤的患者在使用了ICB后，3年存活率从2010年之前的12％上升到了如今的60％，这证明了ICB对恶性肿瘤有良好的治疗效果。

然而，并不是所有癌症患者都对ICB感冒。

近期，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Chowell 及其团队指出，人类白细胞抗原（HLA）在ICB治疗中发挥重要作用，该研究结果以“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”为题发表于17年12月7日的《Science》上。

一个半月后，荷兰癌症研究所分子肿瘤学和免疫学部的Pia Kvistborg等人据此在《Science》上发表了以《Enhancing responses to cancer immunotherapy》为题的综述，详细描述了ICB与HLA等位基因缺失的关系，提出若能保证HLA表达的多态性，提高ICB向T细胞提呈抗原的能力，就有望强化ICB疗效。

HLA是具有高度多态性的同种异体抗原，其化学本质为一类糖蛋白，由一条α重链（被糖基化的）和一条β轻链非共价结合而成。其肽链的氨基端向外（约占整个分子的3/4），羧基端穿入细胞质，中间疏水部分在胞膜中。

HLA按其分布和功能分为Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原。HLA I能在所有核细胞的表面表达较短的细胞内肽（抗原），并且对病毒和CD8 + T细胞进行免疫监视。HLA I类分子在癌细胞表面上的存在，是CD8阳性T细胞的免疫细胞识别和破坏癌细胞过程中所必不可少的。HLA可将病毒或肿瘤的片段带到细胞的表面上，从而使该细胞被免疫系统破坏。HLA的基因座位在6q21，已确认的HLA抗原特异性有148种，分属于A、B、C、D、DR、DP、DQ7个连锁基因座位。

研究人员对超过1500名接受ICB治疗的癌症患者进行研究，发现ICB疗效会因HLA杂合性缺失而减弱，这可能是由于免疫选择导致肿瘤细胞的同源异形表达降低所导致。与杂合子的个体相比，在纯合的 HLA-I的个体中，肿瘤抗原的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）呈现出更少的多样性，对抗原的杀伤能力更弱。因此，研究者们认为ICB治疗后的患者，其HLA-I分子库中HLA-I分子多样性（杂合性）越大，ICB疗效越好。

与杂合个体相比，纯合的 HLA-I的个体对抗原的杀伤能力更弱

HLA Ⅰ类抗原分布于所有有核细胞。其抗原特异性在于肽链抗原决定簇的特定氨基酸顺序。这些抗原可被外来物质例如某种病毒或化学物质加以改变，当这些基因产物被改变之后，便成为自身免疫原，成为免疫排除的靶子。其靶功能的实质在于“识别自我”，以保证机体的完整性，其分布于所有细胞并具有多态性的特点十分重要。

因此，若是人体T细胞中被激活的HLA杂合等位基因都发生了缺失，将造成严重的后果。研究发现，约40％的肺癌患者存在一种或多种HLA等位基因损失，由此减弱了其抗原呈递能力。

只有具有多态性的HLA才能激活大量T细胞并控制肿瘤的扩散

Chowell等人发现HLA-B44超型等位基因能在接受ICB治疗的黑素瘤患者中起积极作用，而在未接受ICB的患者体内不存在这种益处，这进一步暗示了HLA 在ICB应答中起了关键性作用。 他们还发现HLA-B62超型基因的表达会降低黑素瘤中ICB的有效性。

HLA-B44超型对ICB治疗的黑素瘤患者存活率的影响

这些发现可能会影响癌症患者对ICB治疗的选择，而从另一个角度来看，这些发现无疑也提供了关于强化免疫治疗的重要线索。研究表明，与HLA-A和HLA-B分子相比，HLA-C分子在激活NK细胞抑制性受体方面发挥关键作用，并呈现出更具体的免疫肽组，因此Chowell团队得出了HLA-C等位基因对ICB应答具有最积极作用的结论。

研究人员认为，HLA-B44超型相关的免疫肽的整体复杂性增加了其抗原提呈能力，同时他们认为HLA-B62分子的刚性结构以某种方式降低了T细胞受体识别新抗原的能力。然而这并不能对HLA-B62与患者生存率存在负相关性的现象进行合理的解释。

目前，我们对多态性与HLA功能的关系、HLA等位基因突变如何影响树突状细胞和巨噬细胞等方面知之甚少，而这些情况都是影响T细胞活化和抗肿瘤免疫治疗的重要因素。由于HLA分子与免疫反应、神经元发育的各个方面以及其他生物学现象存在着巨大关联，因此研究人员希望未来能从HLA多态性对脊椎动物生物学和人类健康的影响方面进行更加深入的研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy

2. Enhancing responses to cancer immunotherapy