还能这么玩？ 新药物或可阻断肥胖相关癌基因！

有证据表明，近50万新发癌症病例与肥胖有关。我们知道c-Myc基因由内脏脂肪诱导，而高脂肪饮食可造成内脏脂肪的大量累积，诱导c-Myc基因的表达，因此肥胖可增加癌症风险。c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一，是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞分裂的基因，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关。对于这些肥胖相关癌症，能否从基因这个根源上彻底阻断呢？

首先是该校药理学和毒理学系副教授Karen Liby领导的临床前研究，研究结果显示药物I-BET-762-762可阻断癌基因c-Myc的表达，从而显著延缓了乳腺癌和肺癌的发展。I-BET-762 762是新的溴结构域抑制剂，其可逆地靶向BET（溴结构域和外部末端）蛋白质并且阻止它们与组蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，从而中下游转录。这种抑制剂具有抗炎作用并在许多癌症中诱导生长，目前正在进行用于治疗癌症的临床试验。

I-BET-762-762延缓肿瘤发展

I-BET-762-762抑制pSTAT3表达

研究人员发现I-BET-762-762可靶向目标DNA，导致基因c-Myc无法表达，从而有效抑制癌细胞和免疫细胞中许多重要蛋白质的功能，进而抑制癌细胞的生长扩散，最终实验小鼠的癌细胞的数量减少了80％。在癌细胞的发生发展中，c-Myc表达的蛋白至关重要。其中，一旦pSTAT3在免疫细胞中被激活，就会阻断免疫作用，破坏机体免疫功能，导致癌症进一步发展。同时pSTAT3还可在癌细胞中过量表达，将肿瘤细胞隔绝于免疫系统之外，导致肿瘤细胞肆意生长，不受控制。在这项研究中，I-BET-762-762成功使pSTAT3水平降低了50％。

紧接着，药理学和毒理学助理教授Jamie Bernard领导的研究小组将Liby的发现成功地应用于癌前细胞。他们使用软琼脂测定法测量细胞转化，直接观察I-BET-762-762对尚未癌变但具有癌变可能的人体细胞的影响，他们发现，新药物阻止了一半以上的这些细胞发生癌变。

I-BET-762-762显著抑制癌前细胞的生长

同时，研究人员还发现I-BET-762使c-Myc过表达细胞中的软琼脂减少了20％，而单独c-Myc的过表达可刺激软琼脂中的生长，软琼脂的减少与c-Myc蛋白质表达的下调相关，这表明I-BET-762具有c-Myc依赖性和非依赖性活性。他们还证明I-BET-762对细胞转化的作用可能不局限于表皮，在其他组织中可能也会发挥作用，实验中I-BET-762减弱了两种人乳腺上皮细胞NMuMG和MCF-10A中HuFTF的转化活性。

I-BET-762-762减弱了两种人乳腺上皮细胞NMuMG和MCF-10A中HuFTF的转化活性

尽管目前的癌症治疗使癌症死亡率有一定程度的降低，但与肥胖相关的癌症数量仍在不断攀升。另一方面，目前研究人员在降低乳腺癌和肺癌的高死亡率方面的成效有限，因此迫切需要对这些疾病采取新的预防方法。目前I-BET-762-762的类似药物在各种其他癌症中的应用正处于临床试验中，包括白血病，淋巴瘤，脑肿瘤和骨髓瘤，希望I-BET-762-762能够提高乳腺癌和肺癌患者的生存率。

参考资料：

Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks

A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation

Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762

（转化医学网360zhyx.com）