PD-L1免疫治疗临床成果喜人！肿瘤患者迎来全新抗癌手段！

自2015年初FDA批准以来，靶向PD-1和PD-L1的单克隆抗体免疫疗法已经用于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗当中。这些治疗通过破坏抑制性配体PD-L1及其受体PD-1，导致抗肿瘤淋巴细胞功能的恢复。虽然用抗PD-1免疫疗法作为二线治疗可以诱导持久的临床效果，但大约80％的非小细胞肺癌患者不会对治疗产生相应的反应，而几乎所有应用该免疫疗法的患者最终都会产生耐药性疾病。

研究还表明，以铂类为基础的化疗前或以铂类为基础的化疗联合治疗后，靶向PD-1途径可以使第一线患者受益。在转移性黑色素瘤中，尽管许多患者报告了3级和4级不良事件，但抗-NCTLA-4单克隆抗体ipilimumab加入nivolumab抗PD-1单克隆抗体治疗可提高单药nivolumab治疗的疗效.ipilimumab和nivolumab是2015第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于肿瘤治疗的两种免疫治疗药物。结合其他PD-1靶向治疗的评估也显示出这种联合抗癌的免疫疗法有较好的效果，这其中包括使用抗CD137（4-1BB）单克隆抗体和聚乙二醇化IL-10。

ALT-803与nivolumab使用后的临床效果

ALT-803是与IgG1 Fc融合的IL-15 / IL-15Rα复合物。 IL-2和IL-15Rβγ激动剂和PD-1单克隆抗体在某些患者中显示出较好的治疗效果，但目前没有研究表明了这两类药物的联合使用的情况。在该研究中，研究人员发现ALT-803联合nivolumab免疫治疗的安全性，以及细胞因子治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性。

简单地说，该研究结果表明使用IL-2Rβγ激动剂可能有助于克服对抗PD-1单克隆抗体治疗的抗性。炎症性细胞因子如IFNγ的全身性诱导可促进免疫性静止肿瘤转化为活跃性肿瘤。这一理论可以直接解释为什么PD-L1阴性肿瘤患者在抗-PD-1治疗中添加ALT-803可能会有更好的缓解率。另一种可能性是ALT-803驱动新抗原反应性T细胞的扩增，这是由研究人员的TCR测序数据支持。 ALT-803驱动NK细胞有效扩增的能力可能具有特别的价值，因为MHC I类在大部分非小细胞肺癌中丢失，从而使这些肿瘤更易受NK细胞介导的杀伤作用。

虽然在研究患者中检测到抗ALT-803抗体，但是与毒性作用没有明显关联并且没有抗肿瘤活性的降低。在一项研究中，大约一半患者检测到抗IL-2抗体，这些抗体的出现与治疗效果的降低无关。

总的来说，研究人员在这项1b期研究中的发现显示，ALT-803可以完全在临床治疗的基础上安全地联合使用nivolumab。这项研究提供了用IL-15治疗非小细胞肺癌的临床益处。最重要的是，ALT-803或靶向IL-2和IL-15Rβγ途径的激动剂可在经PD-1治疗失效患者中重新诱导机体抗癌反应。这种联合抗癌疗法不仅仅为非小细胞肺癌的治疗提供思路，而且也为其他种类的肿瘤提供了新的治疗思路。

参考文献：

John M Wrangle, VamsidharVelcheti, Manish R Patel, Elizabeth Garrett-Mayer, Elizabeth G Hill.ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lungcancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial

（转化医学网360zhyx.com）