《Nature》首例：HOXA4可能作为肺癌抑癌基因！

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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。 最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌（NSCLC），约占肺癌病例的85％。大多数肺癌的总生存率相对较低，主要原因是缺乏明显的初始症状和有效的治疗手段。

已有研究确定了几种肺癌发生的相关通路，其中包括表皮生长因子受体（EGFR），p16INK4 / Cyclin D1 / Rb和Wnt信号通路。 针对这些途径的治疗也为肺癌的治疗提供了广阔的前景。

HOXA4在癌症进展中的功能很少被研究，除了它在抑制卵巢癌细胞系迁移中的作用。研究发现HOXA4在结直肠癌和上皮性卵巢癌中过表达，而且通过β1整合素17抑制卵巢癌细胞系的迁移。HOXA4属于同源盒（HOX）基因家族，其特征在于存在编码高度保守的同源域的183个碱基对的DNA序列（同源框）。HOX基因编码转录因子，通过与各种靶基因的启动子结合并调节表达来控制细胞分化和胚胎发育，以往的研究已经证实了HOXA5，HOXA10，HOXB3，HOXB4和HOXC6等HOX基因家族的其他成员与正常组织相比在肺癌组织中过表达。目前，尽管已经知道Hoxa4基因参与胚胎发育期间小鼠肺的模式化，但对HOXA4在肺癌的表达和生物学功能知之甚少 。

近日，《Nature》上一篇名为“HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells ”的文章中，研究人员发现HOXA4的表达与细胞周期，转移和Wnt信号通路呈负相关。与非癌组织相比，肺癌组织中HOXA4的表达下调，进一步研究发现其降低与肺癌的肿瘤大小，TNM分期，淋巴结转移和不良预后相关，因此可能成为肺癌的潜在治疗靶点，而且它的表达水平也可作为肺癌的一种新型预后指标。这是HOXA4可能作为肺癌抑癌基因的首例报道。

在该研究中，与非癌组织相比，肺癌组织中HOXA4的表达下调。

研究人员使用从癌症基因组图谱项目下载的数据集分析人类肺癌组织中的HOXA4表达。

图a显示，与正常肺组织（n = 58）相比，肺癌组织（n = 488）中HOXA4表达水平降低（4.81±0.06比6.82±0.10，P <0.0001）。 此外，进行定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）分析以检查HOXA4在医院患者肺癌样本和相邻正常组织中的表达情况（图b），发现HOXA4 mRNA在肿瘤组织（n = 100）中的表达低于正常肺组织（n = 40）（2.01±0.06比3.49±0.21，P <0.0001）。研究人员还将100例肺癌患者分为两组：HOXA4高表达组和HOXA4低表达组。 通过Fisher精确检验分析，发现HOXA4在肺癌中的表达与肿瘤大小（P = 0.0262），TNM分期（P = 0.0088）和淋巴结转移（P = 0.0076）显著相关。 不过，HOXA4在肺癌中的表达与年龄（P = 0.6845），性别（P = 0.4230）或吸烟状态（P = 0.5269）无关。然后通过Kaplan-Meier分析来评估HOXA4表达与手术后肺癌患者结局之间的关系。 总生存（OS）曲线（图c）显示，HOXA4表达水平较低的患者OS较差（P <0.01）。

这些数据足以证明HOXA4在肺癌诊断中的临床意义，HOXA4表达水平可能是肺癌的一种新型预后指标。

而后研究人员进行基因富集分析（GSEA）以评估TCGA肺癌样品中与HOXA4表达相关的途径，结果显示HOXA4的表达与细胞周期，转移和Wnt信号通路呈负相关。

GSEA分析显示HOXA4与TCGA肺癌样品中的细胞周期（a），转移（b）和Wnt信号传导途径（c）负相关

Wnt信号通路在癌症的发生发展和预后中发挥重要作用。如HOXA5抑制结肠癌细胞系中的Wnt信号活性，HOXA9和HOXA10激活人CD34 +脐带血细胞中的Wnt信号活性。在这里，TCGA数据集中的GSEA显示HOXA4表达与Wnt信号传导途径呈负相关，HOXA4的异位表达导致Wnt通路的下游效应蛋白（β-连环蛋白，细胞周期蛋白D1，c-Myc和存活蛋白）的蛋白水平明显降低，因此，肺癌患者的β-连环蛋白表达降低可作为一个不良预后因素。

HOXA4过表达增加GSK3β蛋白和mRNA水平。

研究发现HOXA4过表达显著增强了GSK3β的相对荧光素酶活性和GSK3β启动子的富集，但HOXA4敲低显著降低了GSK3β的表达。 因此，研究人员推测HOXA4可能通过促进其转录，然后抑制Wnt信号传导而增加GSK3β的表达。此外，通过LiCl抑制GSK3β可以消除HOXA4介导的细胞生长，迁移和侵袭的抑制。

另外， HOXA4在异种移植肿瘤中的过表达也降低了肿瘤生长和Wnt信号传导。

总之，HOXA4的下调与肺癌预后不良有关，是一种潜在的肺癌抑癌基因。

参考文献：

HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41419-018-0497-x

（转化医学网360zhyx.com）