Cell:神奇！非编码DNA竟能修补前列腺癌治疗bug！

1985年美国总统里根74岁查出前列腺癌；2001年南非总统曼德拉76岁时确诊前列腺癌；2003年台湾知名作家李敖68岁确诊前列腺癌；2012年股神“巴菲特”82岁时查出有早期前列腺癌；不仅是名人，普通人也会患上前列腺癌。俗话说：“女人的乳房，男人的前列腺，是一生中最令人头疼的部位”。几乎所有男人一生中都会遭受前列腺疾病的痛苦，而前列腺癌更是被形容为“沉默的杀手”，早期不易被发现，约三分之二患者在确诊时病情已发展至晚期。

那晚期前列腺癌如何有效治疗呢？临床病例显示对激素敏感型晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，手术去势或药物去势的疗效基本相同。但几乎所有患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。也就是说晚期前列腺癌治疗效果并不理想。

针对这一情况，有两个研究小组对此进行了研究并将研究重点聚焦在治疗耐药转移性前列腺肿瘤的表观遗传开关上。 这项研究突出了探索癌症基因组中基因调控和大规模结构变化的价值。癌细胞中的这些遗传和表观遗传变化与肿瘤基因组结构中大规模变化的独特、广泛的模式相一致，这表明分子保护的破坏通常会保持细胞的基因组稳定。

他们的研究结果发表在《Cell》杂志上，这两项研究都揭示了晚期耐药转移性前列腺癌中发现的重要分子特征。 这些研究还突出了这些肿瘤演变的方式，以抵制治疗并指出可能的临床机会。

AR(雄激素受体)蛋白是一种受体，能够在两种激素——睾酮和双氢睾酮的作用下激发晚期前列腺肿瘤的生长。研究人员研究了AR，编码它的基因（称为AR）及其信号通路。迄今为止的许多关注焦点都集中在开发具有直接干扰其功能或能降低血液中AR激活激素水平（称为雄激素剥夺疗法（ADT））的治疗方法。

AR蛋白受体

“癌症基因组学的第一个时代主要集中在局限性前列腺癌，以及编码局部疾病的遗传改变，”Srinivas Viswanathan博士说，“但是我们现在看到的是，前列腺癌中疾病状态之间可能存在非常显着的遗传差异，并且基因组的编码区和非编码区中的独特基因变化可能与晚期疾病的治疗相关。”

他们在抗ADT转移性前列腺肿瘤中发现了一段非编码DNA，其与携带表观遗传标记的AR基因（标记DNA为活性或非活性的化学标签）相距50万个碱基对，表明它是一种活性增强子。而这种增强子标记物仅存在于转移性而非局部性疾病患者的肿瘤细胞中。

“这是一个非常强大的增强器，就像AR遥控器一样，”Freedman说。 “未来，可能会设计出破坏与增强子结合的蛋白质的小分子，从而抑制耐药转移性癌症中的AR蛋白信号传导。”

“我们的非编码DNA中有一个非常复杂的调控网络，其中大部分在我们刚刚开始了解的癌症中发生了改变，”Meyerson说， “增强剂的复制或调节发生在一些癌基因上，在这里我们发现了另一个癌基因通过这种机制被激活的例子。”

Meyerson和他的同事使用血液活检（一种采样和分离肿瘤细胞和血液中循环的DNA的技术）验证了他们的发现。研究团队从232例转移性疾病患者血液中收集的无细胞肿瘤DNA样本中检测到全基因组数据的改变。与团队的实体瘤活检一样，70％的血液活检组织中含有AR，AR增强子或两者的额外拷贝。

“血液活组织检查中也发现了外科肿瘤活检中发现的相同基因组重排，这一事实表明，非侵入性血液检查对于常规分析患者肿瘤以及探索更好更精确的治疗方法可能具有价值，“Broad的Broad Blood Biopsy团队负责人Viktor Adalsteinsson说。

在他们有治疗前和治疗后样本的情况下，Meyerson小组也观察到用阻断AR药物治疗后基因和增强子拷贝数量的增加，突出了转移细胞如何在治疗反应中进化。大多数晚期前列腺癌仍然对雄激素受体信号上瘾，因为它们转化并变成治疗抗性，这些研究证明了雄激素受体改变以前无法想象的复杂性，并为治疗开发提供了有希望的新目标。

参考文献：

David Y. Takeda, Sa´ ndor Spisa´ k,Ji-Heui Seo, A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer

（转化医学网360zhyx.com）