《Cell》子刊：药物抗癌新靶点被发现！竟是非编码RNA!

目前RNA，尤其是小RNA在整个基因研究领域都是研究热点。但我们对RNA的认识足够全面吗？研究人员利用新的分析技术分析了市面上大多数抗肿瘤药物与RNA的相互作用关系。结果显示目前大多数药物均存在潜在的非编码RNA结合位点。该文章发表于最近的《Cell Chemical Biology》。

抗肿瘤药物存在潜在靶点：非编码RNA

斯克里普斯研究所和加州生物医学研究所（CALIBR）的科学家们通过研究发现，某些类型的小分子药物，包括市售的抗癌药物，当中部分可能通过与疾病相关的非编码RNA结合发挥作用。 他们的发现为开发小分子药物开辟了新的研究途径，这些药物可以用来抵抗某些药物无法治疗的疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS），囊性纤维化，和某些类型的癌症。

Scripps研究所化学教授Matthew D. Disney博士及其同事利用一种新型筛选技术来分析小分子药物与数千个RNA基序的结合，发现了许多药物类别，包括激酶和拓扑异构酶抑制剂，它们可紧密结合特定的RNA，包括与癌症有关的microRNA（miRNA）。

更详细的研究表明，一种拓扑异构酶抑制剂与致癌microRNA（miRNA）miR-21的有效结合足以逆转体外侵袭性三阴性乳腺癌细胞系的进展。 在细胞化学生物学报告中，研究人员表示，他们的研究结果可以重新激活开发针对具有挑战性的RNA靶标的小分子化合物的动力，并“为重新利用已知药物奠定基础”。正如他们所认为的，致癌非编码RNA或许一直是既定的药物目标。

RNA的潜在临床应用

RNA在细胞生命过程中发挥着关键作用，RNA失调可能会导致疾病的发生。虽然1％至2％的基因组编码蛋白质，但其中约80％转录为RNA。大多数开发RNA靶向疗法的目的都集中在寡核苷酸的使用上，但尽管这些方法很有前景，但仍存在一些挑战，其中包括显着的副作用。小分子可能是靶向RNA的更好选择，但迄今为止，唯一直接针对RNA的小分子药物是抗菌药物。

评估RNA的潜在可药用性的一种方法是找出已知药物是否与RNA结合并对关键细胞途径产生影响。该团队表示， “也许非编码的人类RNA能够在临床环境中被批准用药，但这些相互作用尚未被识别”。

为了进一步研究这一点，他们开发了一种基于小分子微阵列的方法，称为AbsorbArray，它允许他们快速测试小分子化合物，包括FDA批准的和研究药物，以结合数千种不同的RNA基序，并对抗文库premessenger RNA。

有趣的是，与先前研究的致癌miR-21结合的激酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂已经表明，miR-21可促进侵袭性癌症表型及其前体，表明对pre-miR-21产生的生物也会发生影响。 “因此，已知通过靶向DNA影响细胞过程的这类化合物也可能通过影响miR-21的生物来引发抗癌作用，”

他们写道。令人鼓舞的是，用拓扑异构酶抑制剂3进行的试验也表现出抑制miR-21和降低三阴性乳腺癌细胞系侵袭性的能力，即剂量依赖性。 “在这项研究中，发现了成熟miR-21的3种抑制水平，同时增加了pre-miR-21的水平，并且逆转了由三阴性乳腺癌细胞中miR-21表达升高引起的侵袭性表型。他们表示，过度表达pre-miR21可以阻止小分子的作用。

研究成果或令研究人员更重视miRNA的临床意义

作者表示,这项研究表明，各种药物都具有结合RNA的能力，包括影响关键的非编码致癌miRNA的拓扑异构酶抑制剂。而研究人员也非常重视激酶抑制剂是“靶向RNA的关键化合物类”这一发现。

迪士尼博士评论说：“这些数据支持了这样一种假设，即看似非常普通的小分子药物可以靶向RNA。作为一名化学家，我特别感兴趣的是，现有的化合物如何在临床上进行测试，并在一个蛋白质靶标上进行优化，在靶向RNA时也可能发现其新活性”。

参考文献：

Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Approved Anti-cancer Drugs Target Oncogenic Non-coding RNAs

（转化医学网360zhyx.com）