免疫疗法的时代，看国内外龙头企业如何布局

全球火热的癌症免疫疗法中发展最快、最火的就是PD-1抗体药，PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。

百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向 PD-1，于2014年上市；随后在2016-2017年，罗氏的Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向 PD-1/PD-L1 信号通路中PD-L1蛋白的药物也相继上市。

国内本土生物制药商也在争夺市场份额，信达生物、君实生物、百济神药、恒瑞医药等17家药企布局PD-1/PD-L1抑制剂药物，正在积极研发新药，力图在国内外市场占据一席之地。

首个获批上市PD-1抑制剂产品opdivo欧狄沃

6月15日，国家药品监督管理局正式批准百时美施贵宝单抗药纳武利尤单抗注射液opdivo欧狄沃用于治疗非小细胞肺癌NSCLC，欧狄沃成为我国首个批准上市的PD-1抑制剂产品。

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，据世界卫生组织统计，每年有超过170万人因肺癌死亡，非小细胞肺癌NSCLC是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%，中国肺癌发病率高居榜首，每年肺癌新发病例达78万例。

opdivo基于一项以中国人群为主的关键、随机III期临床研究checkmate-078获得优先审评，从申报上市到获批历时不足7个月。

该实验的首要研究者、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授表示：CheckMate-078是一项以中国患者为主的III期临床试验，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%。

强劲对手默沙东keytruda

默沙东keytruda2016年10月跻身NSCLC一线疗法的优势不容小嘘，2018年2月11日，默沙东PD-1单抗帕博利珠单抗注射液的上市申请（JXSS1800002）获得CDE承办受理，Keytruda成为第3款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。2017年默沙东Keytruda的全球销售额是38.09亿美元，距离Opdivo的差距缩小到11亿美元。

keytruda和opdivo不仅在美国和欧洲竞争激烈，还把战场瞄准了中国市场，力图占据一席之地。然而中国制药企业也同步布局PD-1/PD-L1抑制剂药物，17家制药企业积极研发新药。

信达生物

今年4月19日，信达生物重新提交的PD-1单抗信迪利单注射液的上市申请正式获得药品审评中心承办受理。2017年12月13日，信达生物提交的信迪利单抗注射液(IBI308)的首次上市申请获得CDE承办受理，也是首个国产PD-1/PD-L1单抗的上市申请。

此次重新提交信迪利单抗上市申请，再次看到来信达生物强大的研发实力，也让大家对国产PD-1/PD-L1单抗的更加充满信心。信达生物使用信迪利单抗的国内临床数据向FDA提交了美国新药临床研究申请(IND)，已经获得FDA的临床许可，并且准许跃过I期临床直接进入美国II/III期临床研究。这标志着信迪利单抗注射液在安全性和有效性方面获得了美国FDA的初步认可。

君实生物

2018年3月9日，君实生物发布公告称其重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（JS001）于近日正式获得CFDA的新药申请受理通知书。JS001的中文名称正式亮相——特瑞普利单抗。据君实生物负责人透露，此次获得受理的申请是JS001的新药上市申请，适应症为黑色素瘤。

JS001是国内企业首个获得CFDA 临床试验批件的抗 PD-1单克隆抗体注射液，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症 I~III 期临床试验。JS001于2018年1月获得FDA临床试验批准，是君实生物首个在全球开展临床试验的生物制品。

恒瑞医药

恒瑞医药积极布局创新生物药的国内研发巨头，公司是国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地，是最具创新能力的大型制药企业之一。公司研发费用占公司的营收比逐年上升，从2017年开始，公司有多款创新品种有望陆续获批，公司龙头优势愈发突出。

恒瑞医药代表性重磅产品有如下四种：PD-1单抗，是中国第二个获得WHO非专利药物名的国产生物药，首个获得WHO非专利药物名的国产单抗药物，目前已进入III期临床；升白药HHPG-19K(19K)，为长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（CSF），属于I类创新药，目前该产品已处于保生产阶段，国内进度遥遥领先，有望成为10亿量级重磅品种；PD-L1单抗目前已经批准进行临床试验，可与公司PD-1单抗和其他抗肿瘤药物形成；C-Met ADC，中国第一个获得 FDA 临床批准的抗体药物偶联物。

百济神州

百济神州是首个赴美上市的中国创业型生物制药企业，2010 年底由北京生命科学研究 所所长王晓东博士和前保诺科技公司（Bioduro）的创始人欧雷强（John Oyler）共同创建， 研发全球领先的抗癌新药。公司瞄准国际前沿，从小分子靶向化学新药和大分子免疫抗肿瘤生物新药两路进发，同时布局10多个新药的研发。

临床试验阶段的在研药物包含以下几种：

BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子 BTK 抑制剂（Bruton 酪氨酸激酶抑制 剂），百济神州正将该产品作为单一制剂和组合疗法药物开发，治疗各种淋巴瘤（最常见的 血液肿瘤类型）。

BGB-A317是针对 PD-1的免疫检查点抑制剂，它能够与T细胞表面阻碍免疫激活的重要受体 PD-1结合，抑制PD-1，并清除癌细胞激活免疫系统的阻碍因素，从而恢复T细胞的肿瘤杀伤能力，临床I期初步数据显示，单抗BGB-A317耐受性良好，在HCC患者中显示了初步的抗肿瘤活性。

BGB-290是针对PARP 的强效高选择性抑制剂，具有良好的药物代谢和药代动力学特性。BGB-290已在生化试验中显示出了良好的 PARP1和PARP2选择性，跟其他奥拉帕尼之类的 PARP 抑制剂相比，BGB-290显示出了在细胞增殖方面的改进特异性，增强的选择性可能比现有的PARP抑制剂具有更好的安全性和耐受性。

BGB-283是一种小分子RAF抑制剂，百济神州正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK 通路有突变的癌症，包括第一代 BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。

国内其他企业申报临床的PD-1/PD-L1抗体品种

嘉和生物

嘉和生物目前为沃森生物子公司。杰诺单抗注射液为嘉和生物在国内申报临床研究的第2个治疗用生物制品1类新药。

康宁杰瑞

重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液,公司内部项目代号：KN035。由康宁杰瑞和思路迪共同开发。为全球第一个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体，仅由重链构成，其抗原结合区是通过铰链区与Fc区连接的单结构域。临床试验申请正在药学专业审评阶段。

誉衡药业

誉衡药业GLS-010注射液是公司与药明康德联合开发。誉衡方面表示：GLS-010注射液是中国第一个使用转基因动物技术自主研发的、具有完善自主知识产权的创新全人单克隆抗体，另外，通过使用药明康德细胞株及细胞培养平台开发了表达量10g/L的生产工艺，显著降低了抗体药物的生产成本。

基石药业

2018年07月11日基石药业（苏州）有限公司，一家致力于开发新一代创新药物的生物制药公司，今日宣布其自主研发的抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体CS1003注射液的临床试验申请已获得国家药品监督管理局批准。CS1003的临床试验申请被国家药监局授予特殊审批流程，从临床申请获国家药审中心受理到批准仅用时不到4个月。基石药业将于近期启动一项多中心、I期临床试验，以评估CS1003在中国晚期癌症患者中的安全性和早期疗效。

加上正在布局的东诚药业、东方百泰、复宏汉霖、科伦药业、安科生物、精华制药，康方生物、百奥泰生物和丽珠制药,目前为止，国内已有17家企业涉足PD-1/PD-L1研发。

结语

作为肿瘤免疫治疗的开路先锋，PD-1/PD-L1单抗自上市之日起就备受市场追捧，成为制药企业的必争之地。君实生物、恒瑞医药、百济神州和信达生物为首的国产PD-1抑制剂无疑是上市的第一梯队。国产品种有望和进口品种在同一起跑线展开竞争、凭借性价比优势，占据市场。

（转化医学网360zhyx.com）