Cell:深度长文！基因测序揭秘前列腺癌侵袭的根源！

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，数据显示约20％的前列腺癌会转化为侵袭性肿瘤，直接威胁患者生命。一直以来，侵袭性前列腺癌的基因研究局限于结构基因上，因此始终未能完整解释前列腺癌侵袭性的真正原因。7月19日，由华盛顿大学圣路易斯医学院和旧金山加利福尼亚大学领导的研究团队在著名学术期刊《Cell》上发表的文章利用超深度的全基因组-转录组分析打破了结构基因研究的限制，揭示了转移性前列腺癌的根源！

这是一项多中心研究，研究人员利用基因测序技术，对100多种侵袭性前列腺肿瘤进行了全基因组-转录组分析，描绘了其完整的DNA构成，发现了这些致命肿瘤类型共有的侵袭性相关遗传错误，同时指出位于调节基因上的遗传错误对前列腺癌的侵袭性发展有重要作用。

该研究为侵袭性前列腺癌和其他侵袭性癌症的新疗法提供了新思路，研究结果以《Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer》为题发表。

在说明这项研究前，得先搞清楚几个概念。我们根据基因对蛋白质合成的作用将基因分为三种—结构基因、调节基因、操纵基因。操纵基因暂且不提，结构基因是编码蛋白质或RNA 的基因，是目前癌症遗传研究的绝对重点，而调节基因就是调节蛋白质合成的基因，主要功能就是为结构基因表达提供相应的酶。

换言之，调节基因出了问题，即使结构基因完好也没有相应的蛋白表达，毕竟柴薪堆得再高，没有火种，也没办法形成燎原之势。研究人员指出，前列腺癌出现侵袭性的根本原因，就是调节基因为结构基因点了一把“火”！

调节基因上的结构变体激活癌基因

早前就有研究指出结构基因仅占整个基因组的1％至2％，这些基因当然重要，但是若局限于此就容易忽略其他基因问题导致的连锁反应。因此，研究人员打破惯性思维，通过对101种转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进行了超深度全基因组-转录组分析，确定了改变肿瘤发生发展的关键调节因子的结构变体，这些变体可激活相应癌基因，而这些变体无一例外，都位于调节基因上！

研究人员在81％的患者中发现了雄激素受体（AR）上游基因间增强子区域的扩增，该区域是常见的调节基因区域，同时还证实了这种扩增与AR异常表达增加相关。

我们知道，CRPC就是经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌，其最明显的特征就是出现了突变AR！这种突变AR对低水平的雄激素异常敏感，从而驱动前列腺癌进展和侵袭！简而言之，就是这个调节基因的扩增，促进了突变AR的出现，使前列腺癌出现强侵袭性！

AR、c-Myc等基因附近的调节基因变异

同时，他们还在c-Myc基因附近的调节基因上发现了串联重复热点，这些热点带来了长链非编码RNA（lncRNA），而这些lncRNA则直接促进了c-Myc基因的翻译。c-Myc基因是著名的癌基因，在前列腺癌中呈现DNA拷贝数扩展和/或过表达。如果说。c-Myc基因得为前列腺癌的发展和侵袭背一半以上的锅，那么lncRNA就是最大帮凶！

mCRPC内结构基因和调节基因的变化

综上所述，前列腺癌的侵袭性是相应结构基因的完整存在、调节基因相应突变促进结构基因表达的结果。也就是说，对于侵袭性前列腺癌的治疗，我们不应该将目光局限于结构基因，调节基因也有机会成为有效的治疗靶点，这对前列腺癌的相关研究具有重要借鉴意义。

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参考文献：

1.Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer

2.Analysis of prostate tumors reveals clues to cancer's aggressiveness

（转化医学网360zhyx.com）