颠覆认知！著名癌基因竟是肿瘤克星！还是乳腺癌极佳预后指标！｜Nature子刊

导  读

众所周知，癌基因普遍存在，正常情况下不出现致癌活性，抑癌基因可与癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当这两类基因发生突变、缺失或失活时可引起细胞恶性转化，导致肿瘤的发生。癌症相关基因的定性决定了研究的方向，因此，科学家们逐步梳理出这些基因的分类并以此为研究导向。然而，近日，西班牙国家癌症研究中心（CNIO-Madrid）和德国癌症研究中心（DKFZ-Heidelberg）的研究人员在著名学术期刊《Nature Communications》发表的文章表示，一个我们耳熟能详的癌基因—PLK1，其真身竟是抑癌基因，可有效抑制癌症的发生！这无疑是对过往癌症相关基因分类的颠覆！

在介绍这项研究前，先谈谈PLK1是怎么被定义为癌基因的。过往的统计学研究中，科学家们发现在多种肿瘤细胞中存在PLK1过表达，这些肿瘤患者中有部分预后极其不好。

这是为什么呢？科学家们认为基因过表达往往意味着蛋白质过量，过犹不及的蛋白质含量就会导致正常细胞癌变，促进肿瘤发展，引起预后不良，因此，PLK1被划入癌基因阵营难以翻身。

这样划分其实有点简单粗暴了，因为PLK1的致癌性质从未被正式证实。换句话说，到目前为止，并没有实验来证明PLK1的过表达确实有助于肿瘤的发展。

对于这个尚未证实便已是结论的猜想，CNIO-Madrid和DKFZ-Heidelberg的研究人员刚开始是抱着证实这一猜想的心态进行实验的，没想到实验结果却出乎所有人的预料，甚至打破了关于PLK1的定论：PLK1不是癌基因，而是重要的抑癌基因！

这结论就令人大跌眼镜了。研究人员到底干了什么？其实很简单，最开始他们只是想证明PLK1过表达会促进肿瘤的发生，所以他们改变了实验小鼠的PLK1基因组，引起小鼠PLK1过表达，结果这些实验小鼠的肿瘤发病率并没有高于正常小鼠。

PLK1过表达使HRAS和Her2诱导的乳腺癌小鼠发病率下降

那会不会是因为缺少发病契机呢？研究人员将PLK1过表达的小鼠与乳腺组织中表达癌基因HRAS或Her2的小鼠杂交。我们知道，HRAS和Her2是遗传性乳腺癌的重要癌基因，其遗传性极高。

也就是说HRAS和Her2会诱导这些实验小鼠患上乳腺癌。这样的话PLK1过表达的小鼠的肿瘤发病率应该高了吧？事与愿违，结果显示，PLK1过表达的小鼠的肿瘤发病率大大下降！

在实验设计和执行都没有失误的情况下，结果与猜想相违背，只能说明一件事—猜想错了。是的，此次研究的主要执行者之一GuillermodeCárcer指出，这个实验不仅推翻了以往的结论，证明了PLK1不是癌基因，甚至还证明了它是抑癌基因！

既然PLK1是抑癌基因，那为什么部分PLK1过表达的患者预后那么差呢？研究人员分析了乳腺癌数据库，发现在Her2阳性的肿瘤中，PLK1过表达的患者预后较好，而在雌激素受体阳性（ER +）的肿瘤患者中结果则不佳。

也就是说，PLK1对肿瘤预后的作用取决于肿瘤的亚型！换言之，PLK1可作为Her2阳性的乳腺癌极佳的预后指标！

PLK1过表达导致肿瘤细胞增殖、有丝分裂缺陷

那么，PLK1对肿瘤细胞干了什么？为什么会抑制肿瘤发展呢？前面有说过，PLK1的过表达会增加蛋白质含量，研究人员发现，PLK1过表达增加的是肿瘤细胞染色体的蛋白质含量！

这些蛋白质增强了染色体稳定性，导致细胞分裂时染色体无法正确分离，最终引发肿瘤细胞染色体数量的紊乱！而染色体紊乱的肿瘤细胞自然无法正常生存了。

说到这估计有人要质疑了，如果PLK1是抑癌基因，可以抑制肿瘤生长，那么PLK1抑制为什么会成为肿瘤治疗策略之一并进入晚期临床阶段？其实，PLK1是抑癌基因并不意味着PLK1抑制剂不能成为癌症杀手。

要知道，PLK1编码的蛋白参与了肿瘤细胞分裂、细胞增殖等特定细胞过程，而即使缺乏致癌活性，细胞增殖中的许多必需成分仍可用作抗癌的靶标。

这项研究打破了我们对PLK1的固有认知，有助于人们对PLK1的进一步了解，开拓了PLK1相关抑癌途径的研究和开发方向，有朝一日，当科学家们玩转PLK1，实现对其抑制和激活促进应用自如时，对其相关肿瘤的治疗和预后预测将是一大福音。

参考资料：

Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development

Discovery of a new tumor suppressor previously thought to be an oncogene

（转化医学网360zhyx.com）