PNAS:颠覆！阻止癌细胞“自杀”竟可阻断癌转移！

导  读

数据显示，全世界每年有约800万人死于癌症。肿瘤在生长到一定程度后，几乎不可避免地会通过多种途径，将癌细胞播散到周围淋巴结和其他器官。这些癌细胞很快“另起炉灶”，发展出更活跃的运动性、更强大的耐药性，更丰富的新生血管，同时对宿主免疫系统产生极大抗性，这是恶性肿瘤患者最大的致死因素。因此，克服肿瘤转移成为延长癌症患者生存期的重点问题。近日，科罗拉多大学癌症中心的研究人员发现，阻断转移肿瘤细胞的自噬作用竟然可以遏制肿瘤转移！不让转移肿瘤细胞“自杀”，就不会形成转移灶！

这简直匪夷所思！按惯性思维，肿瘤细胞“自杀”应该促进肿瘤消除啊！怎么回事？这就要说说肿瘤细胞是怎么“自杀”的。所谓的细胞“自杀”，其实是细胞的自噬作用。自噬是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程。

肿瘤一旦形成，自噬可以通过限制炎症、清除有毒的未折叠蛋白，除去生成活性氧簇的受损线粒体来抑制肿瘤形成。过去，我们普遍认为自噬在肿瘤抑制中具有极其重要的作用。

然而，我们却忽略了一个问题：肿瘤细胞的自噬作用同时也会消除受伤的肿瘤细胞！而其产物还是癌细胞丰富的营养来源！也就是说，自噬作用对肿瘤细胞的作用是其实两方面的！而对于转移的癌细胞来说，自噬作用的促癌功能被发挥得淋漓尽致！

ID4表达与转移性癌细胞自噬作用关系

肿瘤细胞在获得转移特性后，究竟发生了什么，让自噬作用成为转移灶形成的一大助力？研究人员发现，转移性癌细胞跟普通癌细胞（即没有转移特性的癌细胞）最大的差别是一个叫ID4的蛋白水平。

有研究表明，ID4蛋白由抑癌基因ID4编码，转移性癌细胞中ID4基因启动子区DNA发生了高甲基化，导致基因沉默，因此，转移性癌细胞的ID4蛋白水平远远低于普通癌细胞。

转移性癌细胞就是通过降低ID4蛋白水平将转移过程中面对的血流剪应力、失巢凋亡、免疫细胞识别杀伤等“九九八十一难”反馈给自噬主力—溶酶体，这时候激活的溶酶体全都去快速处理受损的细胞成分和细胞废物，并迅速将其转化为正常转移性癌细胞的养分，而其他作用小到可以忽略不计。

也就是说，转移性癌细胞的自噬最大的作用就是将转移道路上的“垃圾”打扫干净，确保仍有转移能力的癌细胞到达转移灶！

转移性癌细胞和普通癌细胞在CQ处理后的不同表现

CQ抗性细胞的表征

那要怎么阻断转移性癌细胞的自噬作用呢？研究人员用自噬抑制剂—氯喹（CQ）处理了不同的肿瘤细胞系，发现普通癌细胞只是生长受到一定程度的抑制，而转移性癌细胞则大量死亡！

更有意思的是，他们将CQ作用下“顽强”存活的转移性癌细胞与CQ共同培养，几代繁殖后这些细胞出现了CQ抗性，但是，同时这些细胞失去了转移能力！进一步的研究发现，这是因为CQ增加了ID4蛋白的表达。

只要敲除ID4基因，CQ培养的转移性癌细胞就能恢复转移能力。也就是说，自噬抑制剂可以有效阻断肿瘤转移，而且不用担心抗药性问题，因为这些转移性癌细胞获得抗药性的代价是失去转移能力！

敲除ID4基因后CQ培养的转移性癌细胞恢复转移能力

阻断肿瘤转移，是延长恶性肿瘤患者生存期、保证治疗效果的重要举措，通过阻断转移性癌细胞的自噬作用来遏制肿瘤转移，是研究肿瘤治疗的新思路，同时，ID4有望成为肿瘤自噬治疗预后和肿瘤溶酶体功能的预测指标，该结果仍需更多临床实验验证，我们静待佳音。

参考文献：

Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition

Study shows how to make (and destroy) a metastatic cancer cell

（转化医学网360zhyx.com）