卵巢癌国内首个新药上市，其他靶向药还有哪些？

话说，最近的新药审批速度十分给力啊！

今天，首个卵巢癌靶向新药奥拉帕利-Olaparib（商品名利普卓-Lynparza）在中国获批，一种PARP抑制剂，用于治疗铂敏感复发性卵巢癌，对带有特定BRCA基因突变且对铂类化疗敏感的患者，与安慰组相比无进展生存期（PFS）显著延长至19.1个月！

可喜可贺！

据统计，卵巢癌在我国女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位，主要原因还是早期诊断率低、复发和耐药等原因。目前化疗上，铂类和紫杉醇联合是顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性。

随着靶向治疗的研究日趋激烈，卵巢癌相关的大量临床试验已经开展，包括单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面。

那么除了奥拉帕利外，卵巢癌的其他靶向药还有哪些？

卵巢癌的靶向治疗大致可分为三类：即VEGFR 抑制剂，免疫抑制点治疗以及PARP抑制剂等，获批的主要是PARP抑制剂和VEGFR 抑制剂。

VEGFR抑制剂

贝伐单抗-Bevacizumab

于2014年获FDA批准联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康，用于治疗铂类耐药复发性上皮卵巢癌。

2016年底，FDA批准贝伐单抗与卡铂和紫杉醇化疗组合/卡铂和吉西他滨组合，然后单独使用贝伐单抗，治疗铂敏感性复发性卵巢上皮癌（铂敏感性定义：最后一次铂类化疗后6个月或更长时间后复发）。

又于2018年，FDA批准贝伐单抗与化疗（卡铂+紫杉醇）联合治疗后继续采用贝伐单抗单药治疗这一模式，用于晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手术切除后的治疗。

帕唑帕尼(pazopanib)

是一种阻断VEGFR、PDG—FR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂。早在2014年葛兰素史克就提交了帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的上市申请，后对一项后期试验数据进行分析之后，决定撤回其肾癌药物帕唑帕尼（Votrient）用于治疗晚期卵巢癌的申请，称试验数据不足以支持帕唑帕尼的这一适应症。最终由于各种原因，FDA并未批准帕唑帕尼用于卵巢癌的治疗，不过对于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一种很好的选择。

西地尼布(cediranib)

是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-l，2，3。同样的，由于3 期 ICON6 研究的数据结果等原因，阿司利康撤回西地尼布（Cediranib）在欧洲寻求获批用于治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并称专注于西地尼布与其它药物的合并用药研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可以改善铂类敏感的卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。

PARP抑制剂

此类药物可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。

lynparza（Olaparib）奥拉帕尼

2014年12月，FDA批准的第一个PARP抑制剂，用于个体遗传基因型中具有BRCA基因缺陷突变，且接受过多次化疗或其它广泛治疗的晚期卵巢癌患者。

同时FDA还批准Lynparza时伴随批准一款叫BRACAnalysis CDx的基因检测试剂，用来检测卵巢癌患者的血样中是否存在BRCA基因突变（gBRCAm）。

近期，FDA拓展了奥拉帕尼的适应证，批准奥拉帕尼的新剂型(片剂)用于所有铂敏感复发患者，无论是否存在BRCA基因突变。不过此次国内获批的适应症是用于治疗铂敏感复发性卵巢癌，对带有特定BRCA基因突变，且对铂类化疗敏感的患者。

Rubraca（rucaparib）鲁卡帕尼、瑞卡帕尼

2016年12月FDA批准，用于治疗携带一种特定基因突变（有害的BRCA突变），且已使用两种或多种化疗药物治疗过的晚期卵巢癌患者。同时FDA还批准FoundationFocus CDxBRCA伴随诊断检测与Rubraca一起使用，它是FDA批准的首个基于新一代基因测序（NGS）的伴随诊断检测。

Zejula（niraparib）尼拉帕尼

2017年3月FDA批准，用于经铂类化疗后肿瘤完全或部分收缩（完全或部分反应）的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗（旨在延缓癌症生长）。FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂。

综上，奥拉帕尼主要用于三线以上治疗，瑞卡帕尼主要用于二线以上治疗，而尼拉帕尼则用于维持治疗。另外，PARP抑制剂的研究数据明确显示出其高效低毒的优点，其他靶向药物在卵巢癌的治疗中尚未显示可以如此明显地延长患者PFS，而且耐受良好，有些患者用药长达6年多。这预示了PARP抑制剂可能在复发性卵巢癌未来的临床治疗中占有重要地位。不过，其昂贵的药价是临床应用的障碍。

联合用药

如果化疗方案过强，患者发生的毒副反应风险增加，或者由于化疗的天花板效应又会影响靶向治疗药物疗效的体现。因此在卵巢癌的治疗中，与靶向药物配伍的主要是常规的一线或二线的化疗方案，如紫杉醇+卡铂、吉西他滨+卡铂、脂质体多柔比星单药、紫杉醇单药周疗等，这些化疗方案的耐受性相对较好。

在国际妇产科联盟(FIGO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，已推荐贝伐单抗和帕唑帕尼与二线化疗联合用于复发性卵巢癌的治疗。

另外，通过探索多基因多分子联合预测靶向治疗疗效的多靶点联合预测的准确性可能会优于单个靶点的预测模式。希望今后能够发现更多有价值的靶向药物，为攻克复发性卵巢癌这一难治的妇科恶性肿瘤提供有力武器。

早筛是重点

癌症的第一道防线就是早期诊断，若能及早发现卵巢癌，并及时治疗，可以有效提高五年生存率，例如早期卵巢癌的五年生存率为80%-90%。早筛方法主要包括肿瘤标志物-CA125和盆腔超声，目前更推荐两者联合，不过联合检测由于漏诊率，不推荐对健康的、无症状女性进行，更适合卵巢癌的高危患者中进行。

注：卵巢癌的高危人群

※有家族史者——有一位或超过一位亲属患乳腺癌或卵巢癌，或有明确卵巢癌家族史；

※基因突变者，尤其BRCA1/2基因突变；

※患Lynch综合征（也称为遗传性非息肉性结直肠癌）。

（欢迎及时补充及指正）

参考资料：实用妇产科杂志2017年11月第33卷第11期

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（转化医学网360zhyx.com）