PNAS重磅：100%的黑色素瘤完全消失！只需这两种药物联合使用！

导  读

成功的癌症免疫疗法需要激活先天免疫受体以促进树突细胞（DC）成熟，抗原呈递，共刺激分子的上调和细胞因子分泌，最终诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活化，达到杀灭肿瘤的效果。一次偶然的化学合成产生了一种名为Diprovocim化合物，由于其特殊的药理效应引起了德克萨斯大学西南医学中心Bruce Beutler研究团队的注意，接下来的研究发现这种药物作为Toll样受体（TLR）1 / TLR2激动剂可有效增强PD-1免疫疗法的治疗效果。该研究的最新成果发表于最新的《PNAS》杂志。

偶然合成的免疫增强剂——Diprovocim

德克萨斯大学西南医学中心Bruce Beutler研究团队通过筛选合成化合物库，鉴定出一种名为Diprovocim的化合物，在发现其高度对称的化学分子结构后研究者对其药理作用也进行了一系列的研究。

结果发现Diprovocim可以有效地激活人和小鼠的Toll受体，因此具备Toll样受体（TLR）1 / TLR2激动剂的作用，但其与现存的TLR激动剂的结构又不存在结构相似性。其特殊的结构和有效的药理作用引起了研究团队极大的兴趣。

需要导弹携载的核弹头——OVA+Diprovocim

想利用自身免疫效应这把“利剑”杀灭肿瘤细胞，我们需要逐步打开机体几个“开关”才能启动最后的核炸弹，最终准确炸毁肿瘤细胞。首先需要“打开”树突状细胞（DC）或者抗原呈递细胞（APC）把识别的“敌人信息”传递给T细胞，收到“敌军信息”的T细胞才能启动导弹发射程序—细胞毒性T淋巴细胞摧毁敌方肿瘤。

然而，这一过程最初几个步骤十分难以启动，因此科学家都在寻找打开第一道“开关”的方式。最近几年的研究发现，抗原呈递细胞（APC）表面的Toll样受体可以当作促进这一过程的“开关”。

令人意外的是，刚刚发现的Diprovocim作为Toll样受体（TLR）1 / TLR2激动剂可以有效激活Toll样受体，进而起到打开核弹发射程序“开关”的作用。

但在接下来的研究发现，单独使用Diprovocim药物并不能启动这一“肿瘤摧毁程序”，它必须在卵清蛋白（OVA）的携带下才能发挥其激动Toll样受体的作用。

联合抗敌——TLR1/TLR2激动剂与抗PD-L1疗法

刚刚所讲的Diprovocim药物抗肿瘤相当与一种主动抗癌疗法，而肿瘤本身可利用PD-1与PD-L1的相互作用消减这种免疫抗肿瘤疗法的疗效。因此，研究人员将Diprovocim当作TLR1/TLR2激动剂再联合抗PD-L1免疫疗法共同抗击肿瘤的进展。

研究者将黑色素瘤小鼠分为OVA、OVA+Diprovocim、OVA+PD-L1和OVA+Diprovocim+PD-L1四个实验组，其最终的结果发现OVA、OVA+Diprovocim两组小鼠的肿瘤不再增长，但其生存时间并没有得到延长。

OVA+Diprovocim+PD-L1组的小鼠肿瘤组织竟然完全消失了！小鼠的存活时间也得到显著的延长，不仅如此，经过这一组合的治疗，肿瘤竟然不会产生复发现象！

令人惊喜的是Diprovocim这种药物不仅其抗癌疗效显著，同时其作为药物本身合成工艺简单，相信在经过几年的临床实验后，该药物便会进入临床使用，造福于肿瘤患者。

参考文献：

Hong Zhang, Dale L. Boger, and Bruce Beutler. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti–PD-L1 to eliminate melanoma in mice.

（转化医学网360zhyx.com）