BMJ子刊：直击癌中之王！新CAR-T疗法有望根治胰腺癌！

导  读

近年来，胰腺癌发病率不断上升，并且呈现出一个年轻化的趋势。胰腺癌被称为“癌中之王”，典型症状出现时，往往为时已晚，至今仍未有高效和可完全应用的综合治疗方案，而如果不治疗，90%会在一年内死亡，民间传言胰腺癌“得一个死一个”其实并不夸张。对此，我们是否真的束手无策？近日，新南威尔士大学医学的研究人员在《BMJ》子刊《Gut》上发表的文章指出，一种改良后的CAR-T疗法有望彻底根治胰腺癌！而且科学家们还可以准确掌握治疗进程！也就是说，这种疗法还能保证治疗的安全性！

CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤中取得了令人振奋的成果，因此人们试图将CAR-T疗法的成功延续到实体瘤，而作为“万癌之王”，胰腺癌首当其冲。

但是，该疗法在胰腺癌治疗的研究中屡遇瓶颈，其完全缓解率始终难以保证，这让科学家们很是头疼。胰腺癌究竟有什么神奇的能力，能让被誉为“导弹”的CAR-T举步维艰呢？

这得先说说CAR-T是怎么工作的。简而言之，CAR-T就是将免疫T细胞从病人身上分离出来，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，制作出CAR-T细胞，大量扩增后回输入患者体内，让这些免疫细胞精确打击肿瘤细胞。

这个疗法看上去是不是很美好？但是CAR-T在胰腺癌治疗中要面临两个问题：1.胰腺癌有特殊的肿瘤微环境（TME），为肿瘤搭建了一个坚固的屏障，可将T细胞“拒之门外”，导致CAR-T细胞疲惫或无反应；2.T细胞抗原在实体组织中广泛存在，因此CAR-T容易“敌我不分”，引发严重的实体瘤毒性。所以，想让CAR-T疗法真正根治胰腺癌，就必须解决这两个问题。

“可切换的CAR-T”对胰腺癌细胞产生毒性作用

要解决这两个问题说难也不难，说白了就是要控制CAR-T的活性，让其在TME所设屏障下奋勇杀敌，还要在正常组织前乖乖休息。怎样才能做到呢？研究人员给CAR-T装了个“开关”，创造出了“可切换的CAR-T”。

胰腺癌细胞表面存在着特殊的Fab片段，这个抗原片段是胰腺癌细胞独有，而“可切换的CAR-T”上的“开关”是由该Fab片段诱导产生的抗体片段，与Fab片段能强烈互相吸引，该作用甚至可以让转移性胰腺癌细胞同样被消除！这个“开关”是独立于T细胞存在的一个片段，可打破TME所设的屏障，而且不会误伤正常组织。

“可切换的CAR-T”对转移性胰腺癌细胞有毒性作用

这个“开关”有多神奇呢？它可以充当靶细胞和效应细胞之间的桥梁，同时控制抗原特异性，活化T细胞，最终实现肿瘤彻底清除。不仅如此，研究人员发现胰腺癌干细胞对“可切换的CAR-T”的敏感性更强！

研究人员猜测这是因为胰腺癌干细胞表面的Fab片段更加丰富！而且，这些“开关”的半衰期很短，免疫原性有限，在消灭肿瘤之后就失效，CAR-T自然无法伤及正常组织了。

“可切换的CAR-T”对胰腺癌干细胞毒性更强

也就是说，“可切换的CAR-T”就是一个炸弹，这个“开关”就是引线，只要准确识别相应的Fab片段，活化了T细胞，就直接失效，剩下的肿瘤消灭任务就是T细胞的事了。

这就将肿瘤靶标识别和癌细胞杀伤分成了两个独立的过程，而不是让T细胞同时承担识别和杀伤的任务，在“开关”失活后，即使炸弹完好也不会伤及无辜。“可切换的CAR-T”治疗下，胰腺癌小鼠肿瘤全都得到了根治！而且，研究人员还可以通过调节“开关”片段调控治疗进程！最重要的是，暂时没有出现实体瘤毒性！

当然，目前该疗法仍处于临床前实验阶段，需要更多实验数据加以验证。研究人员正致力于将该疗法带入临床，为胰腺癌治疗提供全新的、充满希望的策略。我们同样期待这一天的到来。

参考资料：

Killer cell immunotherapy offers potential cure for advanced pancreatic cancer

Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma

（转化医学网360zhyx.com）