Nature：告别脑癌！新型T细胞突破血脑屏障，成功归巢脑肿瘤！

8月25日，美国共和党重量级人物、亚利桑那州资深参议员麦凯恩因脑癌去世，这种恶性肿瘤的可怕再次受到世界瞩目。人们普遍认为，一旦患上脑癌，无异于被宣判了死刑，也亟待知晓，对脑癌我们是否真的束手无策？近日，由贝勒医学院领导的多机构国际团队在著名学术期刊《Nature》上发表的一篇文章指出，他们通过重新设计T细胞，成功让T细胞突破了血脑屏障，实现其在脑肿瘤的归巢！也就是说，脑癌的免疫治疗不再是天方夜谭，我们有望彻底告别脑癌！

为什么我们对脑癌如此战战兢兢呢？大脑的珍贵性不言而喻，同时其也十分脆弱，因此，重重保护无可避免，而血脑屏障就是阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的一道坚固的城墙，它能有效使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定。

正常情况下这当然是好事，但是，当脑组织自己发生了癌变，这道防护网就成了催命符！因为血脑屏障会将治疗肿瘤的物质也列为“拒绝来往人士”！导致一系列治疗只是做无用功！而脑癌组织却可以肆意生长！想治疗脑癌，首要问题就是让治疗物质突破血脑屏障。

当然，血脑屏障如此重要，不可轻易破坏，否则容易得不偿失，所以，研究人员只能试图增强治疗物质突破血脑屏障的能力。这谈何容易？是药三分毒，治疗药物对血脑屏障的破坏难以避免，而且往往容易引起治疗性中毒，只能另寻他途。近年来免疫治疗的发展让研究人员眼前一亮。

是的，又是CAR-T。一直以来，CAR-T在实体瘤治疗中的疗效始终没有保证，尤其对位于组织结构复杂的脑部，又有血脑屏障这个拦路虎的脑癌更是捉襟见肘。但是，如果能将CAR-T顺利送入脑组织，实现T细胞在脑癌组织的归巢，免疫治疗的奇效是其他疗法拍马难及的。

“叛变”后血脑屏障的粘附分子表达

不对，血脑屏障不是可以选择性透过细胞、物质吗？为什么将救命的T细胞拒之门外呢？其实，正常情况下，T细胞是可以通过血脑屏障的。血脑屏障内皮表面有几种特殊的粘附分子—ALCAM、ICAM-1和VCAM-1，ALCAM可与T细胞结合并将其松散地束缚在内皮上，而后ICAM-1与VCAM-1会借机仅仅抓住T细胞，将其“拽过”血脑屏障。

然而，当脑组织癌变后，血脑屏障也跟着“叛变”了！这时候的内皮细胞上ALCAM还在，但是ICAM-1水平下降，VCAM-1失去了踪迹！因此，T细胞只能松散地徘徊在血脑屏障外，却不得其门而入！

修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞成功归巢脑癌组织

即使脑癌的血脑屏障“叛变”了，却还是要留下这个屏障！不能破坏！再扎心也不能！否则整个脑组织都保不住！无奈之下，研究人员只能转而改造T细胞。“叛变”后的血脑屏障只剩下ALCAM和少量的ICAM-1，所幸这俩还是有能力“拉住”T细胞的。

研究人员对T细胞表面的CD6蛋白进行了修饰，并配合了嵌合抗原受体（CAR），成功使T细胞与ALCAM的结合能力大大增强！同时，这些CAR-T细胞还对低浓度的ICAM-1有极高的敏感性！也就是说，仅凭ALCAM和少量的ICAM-1，就可以将这些CAR-T细胞“拽过”血脑屏障，让T细胞成功在脑癌组织归巢！

修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞具有极强的抗肿瘤活性

为了验证这种新型CAR-T细胞是否真有奇效，研究人员们在患有人胶质母细胞瘤的小鼠中进行了分组实验，结果显示新型CAR-T细胞肿瘤明显缩小，显著延长了小鼠的生存期，而普通CAR-T细胞治疗的小鼠疗效几近于无，也就是说，相较于普通CAR-T疗法，修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞成功实现了脑癌的免疫治疗，对脑癌效果极佳！

如此振奋人心的结果肯定不会仅局限于动物实验，目前研究人员正致力于用更多的实验数据证实这项成果，使其尽快进入临床研究。当然，破解T细胞归巢难题不仅仅有利于脑癌研究，还可以将这些经验与其他实体瘤的免疫治疗融会贯通，这对实体瘤治疗的发展无异于是一大福音。我们期待重磅成果早日现世。

参考资料：

A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer

（转化医学网360zhyx.com）