告别帕金森，仅需阻断这种蛋白！

随着人口老龄化社会的到来，全球的医疗环境也随之发生着微妙的改变。临床医生接诊越来越多的老年患者，治疗越来越多的老年性疾病。而作为神经科最主要的两大神经疾病——帕金森病和阿尔茨海默症一直困扰着全球的临床医生和基础研究者。

为此，各国研究人员都在尽力研究这两种疾病根本的发病机制，再从发病机制入手，寻求从根源治疗该疾病的可行性方法。

近日，来自Georgetown大学Xiaoguang Liu所率领的研究团队发现仅需阻断一个名为USP13的蛋白便可抑制帕金森的关键发病机制，其最新的的研究结果发表于近日的《Human Molecular Genetics》杂志。

帕金森病的关键病理特征是出现α-突触核蛋白的聚集，这种毒性蛋白在大脑运动控制区域中积聚，破坏脑中能够分泌多巴胺的神经元。人体的正常生理过程无法清除这些被称为路易氏小体的蛋白簇，同时至今为止没有科学家证明有可行的方法可以清除这些蛋白蔟。

乔治敦大学医学中心（GUMC）的一个神经学家团队通过对小鼠和人类大脑的研究发现，路易氏小体存在的一个主要原因是，一个名为USP13的小分子存在，这种小分子可以去除所有α-突触核蛋白上的“标签”，进而导致这些蛋白难以被人体或动物体清除。

他们的研究表明在帕金森病小鼠模型中抑制USP13分子的产生既可以消除路易氏小体，也可以阻止它们再次积聚。 USP13去除的“标签”称为泛素，其标记α-突触核蛋白将被机体降解。

该研究的首席研究员学Xiaoguang Liu 教授表示“这项研究提供了新的研究证据证据，表明USP13可影响路易氏小体蛋白团块的发育和清除，这表明靶向USP13可能是帕金森病和其他类似神经变性疾病的治疗靶点”。

这项研究开始于人体尸体解剖，其中包括11名帕金森病患者和9名没有帕金森病的对照组。研究人员经过仔细的尸检发现与对照组相比，帕金森病患者中脑的USP13水平显着增加。

GUMC转化神经治疗计划主任Charbel Moussa 教授表示“USP13在帕金森病患者的大脑中过度表达的情况在此工作之前从未被发现过。它的存在表明这种分子可能会降低parkin用泛素标记蛋白质的能力，或者可能将泛素从某些分子（如α-突触核蛋白）中剥离出来，导致有毒团块在大脑中积聚”。

对帕金森病小鼠模型的研究表明，敲除USP13基因会增加α-突触核蛋白的泛素化和蛋白的清除率。研究人员还发现，USP13敲除可以保护小鼠免受α-突触核蛋白诱导的多巴胺神经元死亡，且小鼠的运动表现有所改善。当USP13被抑制时，帕金森病患者使用尼罗替尼治疗的效果会更好。

Moussa 教授表示，“他们的发现表明抑制USP13是激活parkin和抵消α-突触核蛋白去泛素化，增加毒性蛋白质清除很有效的方法，他们下一步是开发一种USP13的小分子抑制剂，并最大限度地提高帕金森病和其他神经退行性疾病的蛋白质清除率”。

参考文献

Xiaoguang Liu, Michaeline Hebron, Wangke Shi, Irina Lonskaya, Charbel E-H Moussa. Ubiquitin specific protease-13 independently regulates parkin ubiquitination and alpha-synuclein clearance in alpha-synucleinopathies

（转化医学网360zhyx.com）