全基因组测序，全面剖析结直肠癌遗传密码！

结直肠癌（CRC）是目前全球普遍可见的消化系统癌症，近年来发病率不断上升，至2018年，CRC的发病率已达9.74%，位居恶性肿瘤发病第3位，成为人类巨大的生命威胁之一。CRC的遗传风险评估对其早期诊断、早期治疗至关重要，近日，美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员成功完成了史上最全面的CRC全基因组关联研究（GWAS），他们不仅验证了55种先前已被证实的遗传变异，还发现了40种全新变异！成功为CRC风险变异库扩容！

CRC是一个多步骤、多阶段、多基因参与的过程。除1%~5%的CRC为遗传性恶性肿瘤外，其大部分为散发性。家族聚集性CRC已有相应的评估标准，而散发性CRC的早期风险评估标准目前仍有待商榷。这是为什么呢？“散发”二字一出，其实就应该明了这类型的CRC难以单纯的一个或几个基因突变检出，其风险评估需要的是一个“变异库”！

这个“变异库”在几代科学家们的努力下已基本建立，后来人们的主要任务就是不断完善。为了进一步剖析CRC的遗传结构，研究人员首先对1,439个CRC病例和720个对照组成员进行了全基因组测序，获得相应数据后增加34,869个CRC病例和29,051例对照，将第一次的分析数据纳入后来的测序分析中。随后再次增加23,262个CRC病例和38,296例对照并将前两次分析数据纳入分析。最终，该研究共纳入了58,131个CRC病例和38,296名对照，参与者人数几乎是之前此类分析的两倍！

这是史上最全面的CRC相关的GWAS。研究人员不仅成功鉴定了55个已被证实的遗传风险信号，还将CRC的风险变异扩增至将近100个！也就是说，他们把CRC风险变异库内的基因数量翻了将近一倍！而且，他们发现了第一个罕见的散发性CRC遗传变异，这是迄今为止发现的具有最强保护性的罕见等位基因效应！

GWAS结果

另外，研究人员强调了可增加CRC风险的新基因和途径，进一步展示了新发现的变体对风险预测体系的影响。他们还描绘了Krüppel样因子、Hedgehog信号传导，Hippo-YAP信号对CRC风险增加的作用，这些信号通路未来将是CRC风险检测和治疗的重要目标之一。

过往癌症基因的相关研究中，我们大多将目光集中于基因的编码区上，对非编码区相关因子的分析一直心有余而力不足。此次研究中，GWAS鉴定出的CRC风险位点区域和体细胞基因驱动区域有强烈的重叠，换言之，在非编码区也有CRC风险位点，因此，利用GWAS将体细胞驱动突变的搜索扩展到非编码调控元件，未来或许会带来更多惊喜。

证实KLF5-CHD1为CRC重要风险位点

此外，研究人员在CRC拟议的药物靶点附近发现了新的基因座，其包括罕见变异信号和KLF5-CHD1，并证实该基因融合是CRC的重要风险位点！迄今为止，癌症的靶向药物多针对癌细胞特性产生靶向蛋白质的药物，研究人员发现的KLF5-CHD1基因融合有望被广泛用于指导药物靶标的选择，这可使临床药物开发的成功率翻倍！

这项研究结果为CRC风险评估提供了大量新线索，有助于刺激CRC风险下游生物学的研究，而且对药物开发和临床指南的制定有重要的指导意义，这对提高广大CRC患者的生存率，改善预后无疑是一大福音。

参考文献：

Study discovers 40 new genetic variants associated with colorectal cancer risk

Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer