辅助化疗引起乳癌转移？救了乳腺却害了肺！｜Nature子刊

在乳腺癌的治疗中，先对患者进行化疗，抑制肿瘤生长，再进行手术切除病灶。也就是所谓的新辅助化疗，但在2017年，《科学》杂志报道发现新辅助化疗可能通过肿瘤转移微环境（TMEM）机制诱发乳腺癌转移，从此引发了人们新的思考，而现在《Nature》新的研究又为此增添了新的证据。新辅助化疗，真是让人欢喜让人忧。

通过化学药物来抑制肿瘤细胞分裂，患者的病情往往能得到立竿见影的控制。新辅助化疗是指在实施手术前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。

在乳腺癌的治疗中，医生们往往会先对患者进行化疗，抑制患者肿瘤的生长，然后再进行手术，切除病灶。在这些情况下，患者在手术后很可能终身“无癌”。

但2017年，美国《科学》杂志却发文称：乳腺癌细胞通过TIE2/MENACalc/MENAINV通路进行扩散即为肿瘤转移微环境（TMEM），根据临床验证为乳腺癌患者转移的预后标志。该研究发现，术前新辅助化疗可使肿瘤缩小，同时也可能为肿瘤细胞进入血液循环提供途径，使其容易发生远处转移。

在接受多柔比星＋环磷酰胺＋紫杉醇新辅助化疗的小鼠中，反映乳腺癌细胞转移“门窗”的TMEM评分、MENAINV表达密度和活性显著增加。同时还发现，在接受乳腺癌化疗的小鼠中，全身和肺部的乳腺癌细胞数量显著增加。所以，新辅助化疗引起了人们新的思考，“to be or not to be,that's a question”。

近期，《Nature》子刊发表文章称，又发现了一项新的证据来支持化疗可引起乳癌转移。

外泌体中的annexin-A6

来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们在小鼠模型中做了深度研究，研究人员使用肿瘤模型小鼠，发现经常用于患者的两种化疗药物:紫杉醇和阿霉素，可诱导乳腺肿瘤细胞释放出“外泌体”。外泌体是由细胞分泌出的小囊泡，内部含有核酸和蛋白等物质。

（红色为外泌体）

在接受化疗的实验动物中，肿瘤外泌体里的annexin-A6（膜联蛋白-A6）水平有明显上升。外泌体从肿瘤细胞中释放后，可以在血液中循环。到达肺部后，外泌体释放其内容物，包括膜联蛋白-A6。

它刺激肺部细胞释放另一种蛋白质——CCL2，而CCL2可以吸引单核细胞，引起免疫反应。这种免疫反应可能很危险，因为之前的研究表明，单核细胞可以促进肺癌细胞的存活和生长，这是转移的最初步骤之一。

紫杉醇增加了转移性肺结节的数量

“简而言之，我们的研究已经确定了化疗与乳腺癌转移之间的新联系，”De Palma说。

从动物到人体

研究人员证实了他们的实验室数据，发现在接受新辅助化疗的乳腺癌患者的外泌体中膜联蛋白-A6水平也有所增加。然而，De Palma警告不要妄下结论：“虽然这一观察结果支持了我们研究结果，但目前我们还不知道膜联蛋白-A6是否在人类乳腺癌中具有任何促转移活性”。

（与治疗前水平相比，六个病例中有五个患者的ANXA6含量增加）

研究阻断方法

研究人员发现在化疗期间，采取措施中和膜联蛋白-A6或阻断单核细胞，可防止乳腺肿瘤转移至肺部。这些结果可能有助于提高新辅助化疗的疗效和安全性。“各种单核细胞抑制剂已被开发用于临床，因此可以与新辅助化疗联合，以潜在地限制外泌体介导的不良副作用，”研究者说。

敲重点：不可片面看问题

临床研究小组补充说：“我们的研究结果并不是去阻止患者接受新辅助化疗。” “对于许多侵袭性乳腺癌，新辅助化疗仍然是一种必不可少的治疗方法，正如多项临床试验所示，目前来看仍利大于弊。”我们目前是发现了新辅助化疗的一个缺点，就是它有可能促进肿瘤转移，我们会进一步研究它的具体机制，从发生机制上找到阻断方法。

参考资料：

[1]  Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism

[2]Ioanna Keklikoglou et al., (2018), Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models, Nature Cell Biology

[3] Tumors backfire on chemotherapy, Retrieved January 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php

（转化医学网360zhyx.com）