NEJM:1+1＞2！PD-L1单抗联合阿西替尼有望成为晚期肾癌的标准疗法！

我们知道，大约20%-30%肾细胞癌（RCC）患者的病情在确诊时已经处于晚期和转移阶段，其5年生存率仅约为12%。尽管以舒尼替尼为代表的药物能在一定程度上缓解和治疗晚期RCC，但RCC患者的预后仍然很差。近日，纪念斯隆·凯特林癌症中心的研究团队在著名学术期刊《New England Journal of Medicine》上发表了JAVELIN Renal 101实验的结果，指出抗程序死亡配体1（PD-L1）的抗体avelumab与阿西替尼联合治疗的效果远胜于传统的舒尼替尼单药治疗，这是否意味着RCC的新型联合疗法即将落地？

avelumab +阿西替尼——必然的选择

数据显示，85%RCC都属于肾透明细胞癌，其因遗传异常引发了血管内皮生长因子（VEGF）的过度表达，其相关信号传导对肿瘤血管生成起到关键作用，是肿瘤进展和转移的重要决定因素，因此，RCC治疗的第一步就是抑制VEGF过度表达。

怎样抑制VEGF呢？第一个想到自然是VEGF受体（VEGFR）抑制剂，其中阿西替尼是一种具有高度选择性的VEGFR抑制剂，可与VEGFR结合，选择性抑制VEGFR-1，-2和-3，已作为晚期RCC的主要治疗药物之一，照理说应是RCC克星。然而，实际上这类药物的治疗效果并不尽如人意，原因很老套，还是免疫逃逸。因此，研究人员决定为阿西替尼找个“帮手”，让它们相辅相成。找谁呢？

肿瘤的生长和转移与其血管生成密不可分，而参与肿瘤血管化的多条分子通路皆能介导肿瘤微环境免疫抑制，使肿瘤细胞逃避免疫监视，不久前上海周彩存团队曾以此理论为据指出VEGFR抑制剂可以助力PD-1/PD-L1单抗治疗，因此，VEGFR抑制剂阿西替尼的“帮手”自然非免疫检查点抑制剂莫属了。

研究人员选择了avelumab，其是一种PD-L1靶向抗体药物，临床前实验证明该药物可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，诱发NK细胞介导的直接肿瘤细胞裂解。他们指出，阿西替尼和avelumab都具有潜在的免疫调节功能，当两者结合使用时，就可以在不损害毒性的情况下，为晚期RCC患者提供超过各自药物疗效的临床益处。因此，avelumab与阿西替尼的联合治疗成为了必然选择。

新疗法新希望

研究人员在886名RCC患者中进行了临床III期实验，发现与常用VEGFR抑制剂舒尼替尼单药相比，avelumab联合阿西替尼使RCC患者死亡风险降低了47％！avelumab+阿昔替尼组有效率为51.4%，其中PD-L1阳性患者有效率为55.2%，而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%！更重要的是，联合治疗组同时明显改善了患者的无进展生存期！客观缓解率更是高出对照组1倍！同时，他们还发现avelumab联合阿西替尼的疗法与患者PD-L1表达情况无关！

PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期对比

另一方面，研究人员发现使用联合疗法的患者的副作用显著低于舒尼替尼单药治疗的患者，而且联合治疗的RCC肿瘤患者体内的抗肿瘤活性明显增强！在后续治疗中，联合治疗组的后续抗癌比率明显小于舒尼替尼单药治疗的患者，这也说明了联合治疗的效果显著高于目前舒尼替尼！这无疑为广大RCC患者提供了一颗定心丸！

PD-L1阳性肿瘤患者的抗肿瘤活性

目前这项疗法已经获得美国FDA突破性认定，据此结果研究人员提出了上市申请，FDA将于今年6月份据此申请作出决定，相信不久的将来这项技术将会真正的投入市场，为更多患者带来福音。

参考文献

Robert J. Motzer,et al.Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.New England Journal of Medicine.

Drug combination may become new standard treatment for advanced kidney cancer

（转化医学网360zhyx.com）