【快讯】科技部发布2018年度中国科学十大进展，体细胞克隆猴等六项生命科学与医学领域成果入选

体细胞克隆猴为何20多年来难以突破？人类患上抑郁症是因为大脑外侧缰核的神经元在高频放电？2018年，中国的基础研究领域熠熠生辉。

2019年2月27日，科技部重磅发布了“2018年度中国科学十大进展”，其中生命科学和医学领域共有六项成果入选，分别为：基于体细胞核移植技术成功克隆出猕猴、创建出首例人造单染色体真核细胞、揭示抑郁发生及氯胺酮快速抗抑郁机制、研制出用于肿瘤治疗的智能型DNA纳米机器人、创建出可探测细胞内结构相互作用的纳米和毫秒尺度成像技术、调控植物生长-代谢平衡实现可持续农业发展。

基于体细胞核移植技术成功克隆出猕猴

非人灵长类动物是与人类亲缘关系最近的动物。因可短期内批量生产遗传背景一致且无嵌合现象的动物模型，体细胞克隆技术被认为是构建非人灵长类基因修饰动物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊“多莉”报道以来，虽有多家实验室尝试体细胞克隆猴研究，却都未成功。中国科学院神经科学研究所/脑科学与智能技术卓越创新中心孙强和刘真研究团队经过五年攻关最终成功得到了两只健康存活的体细胞克隆猴。

他们研究发现，联合使用组蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以显著提升克隆胚胎的体外囊胚发育率及移植后受体的怀孕率。在此基础上，他们用胎猴成纤维细胞作为供体细胞进行核移植，并将克隆胚胎移植到代孕受体后，成功得到两只健康存活克隆猴；而利用卵丘颗粒细胞为供体细胞核的核移植实验中，虽然也得到了两只足月出生个体，但这两只猴很快夭折。遗传分析证实，上述两种情况产生的克隆猴的核DNA源自供体细胞，而线粒体DNA源自卵母细胞供体猴。体细胞克隆猴的成功是该领域从无到有的突破，该技术将为非人灵长类基因编辑操作提供更为便利和精准的技术手段，使得非人灵长类可能成为可以广泛应用的动物模型，进而推动灵长类生殖发育、生物医学以及脑认知科学和脑疾病机理等研究的快速发展。

德国科学院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基础和生物医学研究的一个重要里程碑（Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research）”为题发表评论认为，这项工作证明了利用体细胞核生殖克隆猕猴的可行性，打破了技术壁垒并开创了使用非人灵长类动物作为实验模型的新时代，是生物医学研究领域真正精彩的里程碑。

创建出首例人造单染色体真核细胞

真核生物细胞一般含有多条染色体，如人有46条、小鼠40条、果蝇8条、水稻24条等。这些天然进化的真核生物染色体数目是否可人为改变、是否可以人造一个具有正常功能的单染色体真核生物是生命科学领域的前沿科学问题。

中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所覃重军和薛小莉研究组、赵国屏研究组、生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究组、武汉菲沙基因信息有限公司等团队合作，以天然含有16条染色体的真核生物酿酒酵母为研究材料，采用合成生物学“工程化”方法和高效使能技术，在国际上首次人工创建了自然界不存在的简约化的生命——仅含单条染色体的真核细胞。该研究表明天然复杂生命体系可以通过人工干预变简约，甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。

Nature、The Scientist等发表评论认为，这可能是迄今为止动作最大的基因组重构，这些遗传改造的酵母菌株是研究染色体生物学重要概念的强大资源，包括染色体的复制、重组和分离。

揭示抑郁发生及氯胺酮快速抗抑郁机制

抑郁症严重损害了患者的身心健康，是现代社会自杀问题的重要诱因，给社会和家庭带来巨大的损失。然而传统抗抑郁药物起效缓慢（6~8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，这提示目前对抑郁症机制的了解还没有触及其核心。

近年来在临床上意外发现麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速（1小时内）、高效（在70%难治型病人中起效）的抗抑郁作用，被认为是精神疾病领域近半个世纪最重要的发现。然而，氯胺酮具有成瘾性，副作用大，无法长期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的机制已成为抑郁症研究领域的“圣杯”，因为它将提示抑郁症的核心脑机制，并为研发快速、高效、无毒的抗抑郁药物提供科学依据。

2018年，浙江大学医学院胡海岚研究组在这一领域的研究取得了突破性的进展：在抑郁症的神经环路研究中，该研究组发现大脑中反奖赏中心——外侧缰核中的神经元活动是抑郁情绪的来源。这一区域的神经元细胞通过其特殊的高频密集的“簇状放电”， 抑制大脑中产生愉悦感的“奖赏中心”的活动。通过光遗传的技术手段，他们直接证明缰核区的簇状放电是诱发动物产生绝望和快感缺失等行为表现的充分条件。

上述研究对于抑郁症这一重大疾病的机制做出了系统性的阐释，颠覆了以往抑郁症核心机制上流行的 “单胺假说”，并为研发氯胺酮的替代品、避免其成瘾等副作用提供了新的科学依据。同时，该研究所鉴定出的NMDAR、Kir4.1钾通道、T-VSCC钙通道等可作为快速抗抑郁的分子靶点，为研发更多、更好的抗抑郁药物或干预技术提供了崭新的思路，对最终战胜抑郁症具有重大意义。Science、Scientific American等期刊对该工作进行了新闻报道，称“这是一项惊人的发现”。

研制出用于肿瘤治疗的智能型DNA纳米机器人

利用纳米医学机器人实现对人类重大疾病的精准诊断和治疗是科学家们追逐的一个伟大的梦想。国家纳米科学中心聂广军、丁宝全和赵宇亮研究组与美国亚利桑那州立大学颜灏研究组等合作，在活体内可定点输运药物的纳米机器人研究方面取得突破，实现了纳米机器人在活体（小鼠和猪）血管内稳定工作并高效完成定点药物输运功能。

研究人员基于DNA纳米技术构建了自动化DNA机器人，在机器人内装载了凝血蛋白酶——凝血酶。该纳米机器人通过特异性DNA适配体功能化，可以与特异表达在肿瘤相关内皮细胞上的核仁素结合，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞；并作为响应性的分子开关，打开DNA纳米机器人，在肿瘤位点释放凝血酶，激活其凝血功能，诱导肿瘤血管栓塞和肿瘤组织坏死。

这种创新方法的治疗效果在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌及原发肺癌等多种肿瘤中都得到了验证。并且小鼠和Bama小型猪实验显示，这种纳米机器人具有良好的安全性和免疫惰性。

上述研究表明，DNA纳米机器人代表了未来人类精准药物设计的全新模式，为恶性肿瘤等疾病的治疗提供了全新的智能化策略。Nature Reviews Cancer、Nature Biotechnology等评论认为该工作为里程碑式的工作；美国The Scientist期刊将该工作与同性繁殖、液体活检、人工智能一起，评选为2018年度世界四大技术进步。

创建出可探测细胞内结构相互作用的纳米和毫秒尺度成像技术

真核细胞内，细胞器和细胞骨架进行着高度动态而又有组织的相互作用以协调复杂的细胞功能。观测这些相互作用，需要对细胞内环境进行非侵入式、长时程、高时空分辨、低背景噪声的成像。

为了实现这些正常情况下相互对立的目标，中国科学院生物物理研究所李栋研究组与美国霍华德休斯医学研究所Jennifer Lippincott-Schwartz和Eric Betzig等合作，发展了掠入射结构光照明显微镜（GI-SIM）技术，该技术能够以97纳米分辨率、每秒266帧对细胞基底膜附近的动态事件连续成像数千幅。

研究人员利用多色GI-SIM技术揭示了细胞器-细胞器、细胞器-细胞骨架之间的多种新型相互作用，深化了对这些结构复杂行为的理解。微管生长和收缩事件的精确测量有助于区分不同的微管动态失稳模式。内质网（ER）与其他细胞器或微管之间的相互作用分析揭示了新的内质网重塑机制，如内质网搭载在可运动细胞器上。而且，研究发现内质网-线粒体接触点可促进线粒体的分裂和融合。

中国科学院外籍院士、美国杜克大学Xiao-Fan Wang教授评论认为，这项工作发展了一项可视化活细胞内的细胞器与细胞骨架动态相互作用和运动的新技术，将会把细胞生物学带入一个新时代，有助于更好地理解活细胞条件下的分子事件，也提供了一个从机制上洞察关键生物过程的窗口，可对生命科学整个学科产生重大影响。

调控植物生长-代谢平衡实现可持续农业发展

通过增加无机氮肥施用量来提高作物的生产力，虽能保障全球粮食安全，但也加剧了对生态环境的破坏，因此提高作物氮肥利用效率至关重要。这需要对植物生长发育、氮吸收利用以及光合碳固定等协同调控机制有更深入的了解。

中国科学院遗传与发育生物学研究所傅向东研究组与合作者的研究显示，水稻生长调节因子GRF4和生长抑制因子DELLA相互之间的反向平衡调节赋予了植物生长与碳-氮代谢之间的稳态共调节。GRF4促进并整合了植物氮素代谢、光合作用以及生长发育，而DELLA抑制了这些过程。

作为“绿色革命”品种典型特征的DELLA蛋白高水平累积使其获得了半矮化优良农艺性状，但是却伴随着氮肥利用效率降低。通过将GRF4-DELLA平衡向GRF4丰度的增加倾斜，可以在维持半矮化优良性状的同时提高“绿色革命”品种的氮肥利用效率并增加谷物产量。

因此，对植物生长和代谢协同调控是未来可持续农业和粮食安全的一种新的育种策略。Nature期刊发表评论文章认为，该育种策略宣告了“一场新的绿色革命即将到来”。（转化医学网360zhyx.com）