Nature：贺福初/樊嘉院士团队通过蛋白质组学发现早期肝癌新治疗靶点

肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因。感染乙型肝炎病毒是肝细胞癌的主要危险因素之一，而在东亚地区乙型肝炎病毒的感染率又十分的高。虽然手术治疗在癌症的早期阶段有效，但发生这种癌症的五年总生存率仅为50-70％。由贺福初院士团队、钱小红教授团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队完成了早期肝细胞癌蛋白质组学的相关研究，并发现了治疗早期肝癌新靶点。其最终的研究成果发表于2019年2月28日的《Nature》杂志。

肝癌其实在组织类型上可以区分为肝细胞癌、肝内胆管癌、肝母细胞癌等等，但肝细胞癌占所有原发性肝癌的90%左右。由于肝癌早期没有明显的症状且肝脏代偿功能十分强大，同时其预后极差、死亡率极高，导致肿瘤医生谈之色变。因此，研究如何对肝细胞癌进行有效的早期诊断及如何进行早期的靶向治疗成为整个肿瘤研究领域的研究重点。

目前基因组学的发展日趋成熟，全基因组测序甚至已经普及到个体身上，但基因组学仅能够从基因层面分析和认识疾病的起源以及探索相应的治疗方案。由于蛋白质的体内合成还有翻译后修饰这一关键步骤，因此仅从基因层面去了解疾病的发生与发展还远远不够。随着MALDI-TOF/TOF质谱以及更高级液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术的发展，研究人员现在可以从蛋白层面更为深入的了解生命活动，同时通过这些技术，研究人员可以分析乙酰化、磷酸化等翻译后修饰的变化情况。

贺福初院士团队和钱小红教授团队等人使用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析了110个乙型肝炎病毒感染相关的早期肝细胞癌肿瘤组织。该团队利用其定量蛋白质组学数据将目前临床的早期肝细胞癌患者分成3大蛋白质组亚型，即S-I、S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床预后。其中S-I亚型患者仅需手术治疗，S-II亚型患者则需要手术加辅助治疗，S-III亚型患者则提示预后较差，易出现远处转移。

随后研究者着重对S-III亚型进行了细致的分析，结果发现S-III亚型的最大特点是胆固醇稳态受损，其最大特征为甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1）等调控胆固醇代谢的关键酶明显上调。在这些高表达的蛋白中，研究人员发现SOAT1的显著上调与患者术后生存率低及预后不良密切相关。当敲低该蛋白的表达后，可显著抑制胞外胆固醇的摄入，最终抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

在阐明SOAT1上调与S-III亚型患者预后不良之间的关系后，研究人员惊喜的发现SOAS1抑制剂-avasimibe可显著减少具有高水平SOAT1表达的肿瘤组织的大小。这意味着SOAS1抑制剂将有望成为S-III亚型肝细胞癌患者的“救命良药”。同时，研究人员还发现，SOAT1的高表达与甲状腺癌、胃癌、肾癌和前列腺癌患者的预后不良相关。因此，SOAS1抑制剂或可不仅仅限于S-III亚型肝细胞癌患者，或可用于其他类型的患者。

参考文献

Jia Fan,Xiaohong Qian, Fuchu He. Proteomics identifies new therapeutic targets of

early-stage hepatocellular carcinoma.

（转化医学网360zhyx.com）