Nature:绝杀实体瘤！CAR-T细胞强势归来！

近年来，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法在治疗血液癌症方面可谓是战功赫赫，然而，相比于在血液肿瘤治疗邻域研究过程中的顺风顺水，CAR-T在实体瘤治疗领域的研究可谓是举步维艰，收效甚微。而其中，CAR-T治疗实体瘤效果不好很重要的一个重要原因是由于T细胞耗竭。

T细胞耗竭是肿瘤状态下T细胞发生的一种功能障碍状态。耗竭T细胞效应功能低下，持续高表达免疫抑制性受体。这种因为T细胞长期暴露在肿瘤抗原下从而导致T细胞无法杀灭肿瘤细胞的现象，就被（LJI）的研究人员称之为“T细胞衰竭”现象。而这个现象，也很可能是为什么免疫治疗有效一段时间后却还是会有复发的情况出现的一种可能的解释。

而在近日，美国拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute of Immunology）的科学家们针对这一机制进行的一项研究则有望打破这一疆局，攻克实体瘤，他们发现:用Nr4a转录因子缺乏的CAR-T细胞治疗肿瘤的小鼠比没有经过修饰的CAR-T细胞生长得更小，寿命更长。他们的研究结果以“NR4A transcription factors limit CAR-T cell function in solid tumors.”为题在线发表在《Nature》杂志上。

T细胞耗竭以抑制性受体上调和效应器功能丧失为特征。为了观察T细胞在肿瘤微环境中失去它们的动力，研究人员制备出两种接受基因改造的T细胞群体：测试组中的T细胞能够识别一种肿瘤抗原，因而在长期接触这种肿瘤后能够变成非功能性的；对照组中的T细胞不能够识别任何肿瘤抗原，因而保持功能性。这就便于他们确定相比于完全功能性的T细胞，在精疲力竭的T细胞内部，是什么发生偏差。

他们将制备好的CAR-T细胞进行了基因改造，敲掉了Nr4a基因表达的CAR-T细胞和表达Nr4a基因的CAR-T细胞分别注射进入2组小鼠体内，以观察其抗肿瘤效果。结果发现:不表达Nr4a基因的CAR-T细胞治疗的患癌小鼠，大多数都存活了下来，并且即使是在治疗后90天的时间内，小鼠体内的肿瘤依旧被遏制并且在不断的缩小。与之产生强烈对比的是：利用表达Nr4a转录因子的正常CAR-T细胞治疗的小鼠，大多数都在35天左右死亡。

不仅如此，敲除CAR-T细胞中的Nr4a转录因子也会阻断抑制剂受体TIM3和PD-1，而它们本身就是抗肿瘤免疫治疗的靶点。抑制肿瘤浸润性T细胞中NR4A家族成员的功能可能是一种有前途的癌症免疫治疗策略，因为它有望模仿针对多种抑制受体的抗体的联合治疗。

相信在不久的将来，这一策略便会进入临床，让我们静待佳音！

参考文献

Joyce Chen et al. NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours.

（转化医学网360zhyx.com）