谨慎用药！糖皮质激素竟是乳腺癌转移推手！

数据显示，全世界每年新诊断乳腺癌患者约140万例，死亡50万人，对于女性来说，乳腺癌已成为危害最大的疾病之一，堪称“红颜杀手”。乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，在组织形态、免疫表型、生物学行为和治疗反应上，都存在着极大的差异，导致其术后转移和复发问题至今悬而未决。近日，瑞士巴塞尔大学的研究人员发现，糖皮质激素（GC）竟是推动乳腺癌细胞异质性发生，促进乳腺癌转移的幕后黑手！这为乳腺癌的治疗打开了一个新思路！

肿瘤异质性——乳腺癌转移复发的元凶

人类癌症基因组测序结果表明，肿瘤细胞之间存在高度异质性。肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异，其是恶性肿瘤的特征之一。

乳腺癌异质性起源于不同的分子分型，目前认为是不同类型的正常细胞恶性转化的结果。乳腺癌是一个复杂的生态系统，即使只有小部分亚群细胞也可驱动整个肿瘤的进展，因为异质性的存在，生命力顽强的乳腺癌细胞亚群就成为了肿瘤发展的“功臣”并最终实现物竞天择，导致肿瘤的发展难以控制。肿瘤异质性为乳腺癌开辟了一个可为其选择具有生存优势的细胞的肿瘤微环境，促进了肿瘤的生长和转移，引起患者病情恶化。也就是说，肿瘤异质性是乳腺癌转移复发的元凶。

GC——乳腺癌异质性发生的幕后黑手

肿瘤异质性的广泛存在已基本被证实，但瘤内不同克隆亚群间和克隆与微环境间的生物学关系仍不清楚。乳腺癌是一个非常复杂的整体，其转移更是一个牵涉极广的级联反应，想追根溯源需要一个契机。有研究显示，GC不仅能够影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化，还对泌乳的发生与维持起着重要的作用，也有体外实验证实GC与乳腺癌的发生发展有关。那么，GC是否是我们需要的那个契机呢？

转移瘤中GR过表达并过度活化

研究人员通过对人源性肿瘤异种移植（PDX）的小鼠模型中原发性肿瘤和匹配性转移瘤进行转录谱分析，发现与对照组相比，具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体（GR）大量存在，活性明显增加，而这些小鼠的肿瘤细胞异质性显著增强，存活率明显低于对照组！换言之，GR的过表达与过度活化可推动乳腺癌异质性！

GR过表达并过度活化明显降低转移瘤小鼠存活率

是谁让GR过表达并过度活化的呢？我们知道，GR可介导多种应激激素（包括促肾上腺皮质激素、GC、血管紧张素等）及其衍生物，这些衍生物已在临床上广泛应用作抗炎剂与免疫抑制剂。然而，研究人员发现，在乳腺癌的发展进程中，这些应激激素不仅不能提供治疗，反而会引起转移瘤位点中的GR激活、定植增加，从而导致存活率下降！进一步研究发现，在乳腺癌转移过程中，增加GC含量可促进GR的过表达与过度活化，反过来GR的活化又会促进转移瘤内GC的进一步分泌，形成了一个互相促进的正反馈，从而极大促进了乳腺癌的转移。

剔除ROR1可有效延长小鼠生存期，增加小鼠存活率

同时，研究人员通过转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学实验证实GR参与激活了多个乳腺癌转移途径，还引发了酪氨酸激酶受体蛋白（ROR1）表达增加，导致乳腺癌患者存活率显著下降，而临床前模型实验也证实了剔除ROR1可有效减少转移瘤生长并延长小鼠存活期。

该研究提示我们对乳腺癌患者使用GC治疗时应该慎之又慎，还应该尽量控制乳腺癌患者体内的GC浓度。我们知道大脑在高压状态下也会分泌糖皮质激素，因此患者的情绪控制也将是乳腺癌转移防治的重要一环，而针对GR和ROR1的治疗手段更是开辟了乳腺癌转移治疗的新思路，对相应靶向治疗的发展具有重要的指导意义。

参考文献：

Milan M. S. Obradović,et al.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature (2019) .

（转化医学网360zhyx.com）