微环境“泛酸”——肿瘤转移的罪魁祸首

肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段、多步骤的复杂过程，其与肿瘤微环境（TME）是一个不可分割的整体，已有大量研究表明有助于促进肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管生成，进而促使恶性肿瘤产生，同时表明低PH应是肿瘤转移的重要影响因素之一，但具体作用机制悬而未决。近日，麻省理工学院的研究人员分析了TME低PH状态的成因，解析了酸性TME对肿瘤转移相关基因表达的影响，指出TME低PH是侵袭性肿瘤表型的重要驱动因素，开辟了为TME“降酸”的肿瘤治疗新途径。

酸性TME——糖酵解功不可没

TME，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。TME具有显着的低氧、低PH以及高压的特点，使得大量生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应在TME中高度活跃。低氧好理解，血供不足的肿瘤自然含氧量低，而淋巴系统的缺乏、高渗血管的存在正是TME高压的元凶，但对TME“泛酸”的缘由始终众说纷纭。

TME“泛酸”

过往普遍认为TME低PH主要是由肿瘤细胞的无氧代谢决定的，当肿瘤细胞因缺氧只能进行无氧糖酵解时，就会产生大量乳酸，引起PH的下降。然而，有实验证明，即使人工提高肿瘤组织氧分压或供血量（维持低氧状态），TME依旧不改“泛酸”特质，也就是说，肿瘤细胞的无氧代谢并非TME“泛酸”的唯一机制。

新陈代谢是生命活动的基本特征，肿瘤细胞也不例外，其需要依赖于糖酵解和氧化磷酸化来增强对TME的适应性，从而进一步增殖发展。研究人员指出，当TME处于低氧状态时，肿瘤细胞就会用一种特殊的新陈代谢方式——有氧酵解来适应TME。有氧糖酵解是肿瘤细胞在有氧条件下发生的糖酵解，因为氧供不足导致下一步的三羧酸循环无法进行，从而产生大量的乳酸，这些乳酸正是有氧TME“泛酸”的重要原因之一。换言之，TME“泛酸”，糖酵解功不可没。

肿瘤转移基因变异——TME“泛酸”是元凶

研究人员发现，在TME的酸性区域，肿瘤细胞广泛开启了侵袭和转移相关的基因表达程序。数据显示，有近3000个基因表现出低pH依赖性活性变化，其中有近300个基因显示出低pH依赖性基因组装或剪接的变化，这些变化，大部分有助于侵袭和转移分子的表达。

酸性TME中肿瘤细胞转录组学变化

多种侵袭和转移相关基因表达具有低pH依赖性活性变化

被激活的基因其一为Mena——可编码在胚胎发育中起关键作用的蛋白质，其在酸性TME中拼接方式不同，产生了另一种侵袭性蛋白质——Mena INV，正是这种蛋白质协助肿瘤细胞迁移到血管并在全身广泛传播。而在TME酸性条件下经历可变剪接的另一种关键基因是CD44——可变剪接后表达分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，参与肿瘤的异质性粘附，在肿瘤细胞侵袭转移中起促进作用。这是第一次证实TME的低PH状态可以触发这两种基因的可变剪接，导致肿瘤细胞的侵袭和转移能力大大增强。

研究人员指出，这是因为酸性TME增加了肿瘤细胞基因组的不稳定性和异质性，从而导致更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。同时肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了肿瘤微环境中的酸性环境，这又进一步增加了基因组的不稳定性，由此肿瘤与TME进入了互相适应的恶性循环。

既然酸性TME是肿瘤转移的罪魁祸首，那么通过控制TME酸性预防或逆转肿瘤转移就应该提上肿瘤治疗的日程了。目前在小鼠实验中有效的碳酸氢钠因为人类无法耐受而无法使用，因此研发有效的“抗酸剂”是值得探索的抗癌新途径。肿瘤研究日新月异，新路已开，我们静候佳音。

参考文献：

[1]Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019).

[2]Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize.（转化医学网360zhyx.com）