AACR抗癌神药-PD1新进展

在治疗癌症这种令人闻风丧胆的疾病的长期奋战历史中，科学家们研究了多种抗癌武器，在过去的四五年里，有一种新型武器声名鹊起，甚至被部分人誉为“抗癌神药”这就是PD-1抑制剂！然而狡猾的癌细胞一直在躲避科学家们研发的武器的攻击，那么PD1这种药物是否即将从抗癌神坛跌落？我们今天就一起来看一下PD-1抑制剂在AACR2019年度会议上的新进展。

Entinostat可能对抗PD-1治疗的耐药性

AACR2019年度会议上公布了ENCORE 601期Ib/II临床试验的结果，该实验采取HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂（entinostat）与抗PD-1抑制剂治疗药物（Keytruda）联合使用的方法，使得抗PD-1治疗黑色素瘤患者的临床反应取得了新的进展。

医学博士Sullivan说:“虽然大量患者从检查点抑制剂的治疗中获益，但许多人仍然对这些疗法产生了耐药性。包括这次试验在内的许多研究正在努力确定关键的免疫治疗组合，以克服对检查点抑制剂免疫治疗的耐药性。”

Entinostat可以通过抑制调节细胞来调节免疫系统，如骨髓来源的抑制细胞和调节T细胞，并通过增加癌细胞上的抗原表达，这两种机制可能抵消检查点抑制的耐药性。对检查点阻断免疫治疗产生耐药性的肿瘤，在Keytruda治疗中加入entinostat抑制，可能导致免疫系统对肿瘤的重新识别，并下调肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而提高Keytruda治疗的疗效。

在这项单臂试验（没有对照组的试验）中，患者每周服用5毫克entinostat，同时每三周服用200毫克Keytruda，直到病情进展。

在ENCORE 601试验中，53例患者中，ORR为19%。中位缓解时间为12.5个月，既往抗PD-1治疗的中位缓解时间为4.9个月。值得注意的是，70%的患者曾接受过ipilimumab (CTLA4抑制剂)治疗，23%的患者曾接受过BRAF/MEK抑制剂治疗。

此项研究结果表明，对于那些在治疗过程中从未对PD-1抑制剂产生反应的患者来说，这种组合可能是一种积极的治疗方案，下一步的关键将是确定一种生物标志物，以更好地确定哪些患者会对这种治疗产生反应。

一分钟了解恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM),是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤，是由遗传性基因变异和所处环境的风险导致的，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外线的照射中。MM多发生于皮肤，约占全身恶性肿瘤的1%，亦可见于消化道、生殖系统的粘膜，眼球及脑膜的脉络膜等处。

已确证不同基因改变与黑色素瘤发生相关。例如 CDKN2A 基因种系突变、丝裂原活化蛋白激酶级联反应通路的突变、BRAF 和 NRAS 突变、KIT 突变、GNAQ 和 GNA11 突变。

恶性黑色素瘤的恶性程度高，易转移，任何刺激均可促进肿瘤播散，目前最主要治疗方法是手术切除，90%~95%的早期患者通过手术能够得到治愈，对于早期可疑黑色素瘤，切除活检是首选。但对于中晚期患者，因其恶性程度高，这就需要采取放、化疗等治疗手段。

一些靶向药物治疗给MM带来了希望的曙光，但目前仍存在一些问题需要解决：首先，寻找敏感的分子生物标志物或预后因子来实现黑色素瘤的早期诊断并指导治疗。其次，某些靶向药物后续发生耐药的机制与解决办法的研究也将成为热点。

参考文献：

https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1305（转化医学网360zhyx.com）