《Nature》：将肿瘤细胞变为抗肿瘤的疫苗“加工厂”！

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）无法通过标准疗法治愈，对检查点阻断剂反应较差。尽管淋巴瘤细胞能够被T细胞有效杀死，但体内抗淋巴瘤T细胞一直难以被有效激活。来自西奈山伊坎医学院的Joshua D. Brody教授及其研究团队证明淋巴瘤细胞可以直接激活T细胞，但体内免疫仍然需要免疫交叉才能有效抗肿瘤。为了解决这个问题，研究者开发了一种原位疫苗（ISV），其结合了Flt3L、放射疗法和TLR3激动剂。该研究的数据证实，招募和激活颅内免疫交叉激活树突状细胞对于抗肿瘤T细胞应答和PD1阻断疗效至关重要。

很少有肿瘤对基于T细胞的免疫治疗有反应，但这是由于激活的抗肿瘤T细胞（TC）无法有效杀死肿瘤细胞还是无法有效激活抗肿瘤T细胞（TC）尚不明确。血液系统恶性肿瘤，如淋巴瘤提供了区分这两种可能性的机会。

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）对标准化疗敏感度较差，然而，淋巴瘤细胞可能对TC的查杀比较敏感。然而，引发TC启动抗淋巴瘤反应的能力受到很多影响。检查点阻断疗法对癌症治疗产生了巨大影响，但只有一部分患者对此有反应，而惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）的反应率特别低。

针对实体瘤的CD8 + TC应答的引发需要通过专门的DC（例如表达Batf3的DC）交叉呈递肿瘤相关抗原（TAA）。表达肿瘤内Batf3的DC与“TC-炎性表达”表型和检查点阻断效力相关，而与肿瘤突变负荷无关，这表明抗肿瘤TC的诱发受新抗原呈递的限制比新抗原表达更多。虽然对于缺乏抗原预处理机制的实体瘤可能需要抗原呈递细胞（APC），但尚不清楚B细胞淋巴瘤是否能够满足直接有效地将TCA呈递给TC，绕过交叉呈递DC的需要。

目前的癌症治疗包括将一系列免疫刺激剂直接施用于一个肿瘤部位。利用药物招募称为树突状细胞的重要免疫细胞，其作用类似于免疫力的将军。激活树突状细胞后，其可指导免疫系统的士兵-T细胞杀死癌细胞。令这种免疫军队学会识别肿瘤细胞的特征，可使它能够将相应的抗癌分子排出体外，并将肿瘤细胞全部杀灭，从而将肿瘤转变为癌症疫苗工厂。

西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士表示，“原位疫苗方法对多种类型的癌症具有广泛的影响，这种方法还可以增加其他免疫疗法的成功率，例如检查点封锁”。

在实验室中测试淋巴瘤疫苗后，研究人员又在临床试验中对11名患者进行了测试。其中一些患者在数月到数年内病情完全缓解。在小鼠的实验室测试中，疫苗大大增加了检查点阻断免疫疗法的成功率，而这种免疫疗法是美国前总统吉米卡特癌症完全缓解的原因，也是2018年诺贝尔医学奖的重点。

一项针对淋巴瘤，乳腺癌和头颈癌患者的临床试验于3月份开始，研究人员使用检查点封阻断药物检测疫苗的药效及其可靠性。由于联合免疫治疗至少比单纯的检查点阻断和单纯疫苗的治疗疗效强三倍，因此研究人员对这项新试验中患者的有效性表示非常乐观。相信通过研究人员的不断改进，原位疫苗将在保证安全性的前提下进一步提高药效。

参考文献：

Miriam Merad,Joshua D. Brody. Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination.（转化医学网360zhyx.com）