谁说旁观者清？“癌中之王”的始作俑者竟是这个“旁观聚糖”！

作者：Ruthy

近日，美国冷泉港实验室的研究人员发现一种被广泛认为是“旁观者”的聚糖——CA19-9（glycan），竟是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首！这就意味着CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶点！

胰腺癌是预后极差的消化道恶性肿瘤之一，致死率几乎达100%，被称为“癌中之王”。而胰腺炎是胰腺癌的最大危险因素，相关患者的癌变率比普通人高了2.7-16.5倍，而且胰腺炎在炎症消退和抑制复发上暂无良方。因此，胰腺炎及胰腺癌的治疗成为了医疗界的一大难题。想治疗，得先抓出致病元凶。近日，美国冷泉港实验室的研究人员发现一种被广泛认为是“旁观者”的聚糖——CA19-9（glycan），竟是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首！这就意味着CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶点！

被过早定性的“旁观者”

说起CA19-9，其实我们并不陌生。研究表明，在胰腺疾病、胃肠道疾病、肝胆疾病中，血清CA19-9水平可明显上升。CA19-9是目前公认的在胰腺癌的筛查、诊断、预后判断以及治疗指导中最为重要的肿瘤标志物。CA19-9水平的变化可以提示胰腺癌的发生发展，其在血清中的正常值范围一般认为0-37U/ml。胰腺癌发生后，其术前血清水平可达1000U/ml及以上，术后CA19-9值可下降至正常水平，当胰腺癌复发时CA19-9可再度升高，因此CA19-9同样可提示肿瘤复发。

但是，长期以来，CA19-9都仅被定义为胰腺疾病的生物标志物，其是否在胰腺疾病的发生发展中有所作用犹未可知，因此，我们多将CA19-9定性为胰腺疾病的“旁观者”。然而，CA19-9是否真的只是旁观了胰腺疾病的发生呢？

胰腺疾病的始作俑者

按照侦探剧的套路，很多时候“凶手”多隐藏在现场周围的“旁观者”中。胰腺疾病元凶久寻不见，是否也隐藏在“旁观者”中呢？研究人员将目光放到了一直被认为仅是生物标志物的CA19-9上。他们利用转基因技术使小鼠表达人CA19-9，并充分提高小鼠血清中的CA19-9水平，结果显示，与正常小鼠相比，基因工程改造的小鼠患上了严重的胰腺炎！而且，如果小鼠同时携带KRAS致癌突变，那么，这些小鼠将无法避免胰腺癌的命运！进一步的研究发现，只要使用CA19-9抗体就可以成功逆转这些小鼠的胰腺炎！

CA19-9表达促进小鼠的胰腺炎

研究人员指出，CA19-9可以引发表皮生长因子受体（EGFR）信号通路过度活跃，同时还可以修饰基质细胞蛋白fibulin-3。EGFR信号通路的异常与多种癌症的发生发展密切相关，胰腺癌自然也不能免其影响，而fibulin-3具有维持基底膜完整性和细胞外基质结构稳定性的功能，在调控细胞结构组成及信号转导等方面具有重要作用，其被异常修饰后可引发多种癌变，其中就包括胰腺癌。更有甚者，CA19-9对fibulin-3的修饰还可以促进EGFR的异常活化！这一系列反应打开了胰腺癌的转化大门。也就是说，CA19-9正是胰腺炎的始作俑者，也是胰腺炎所致的胰腺癌的罪魁祸首！而CA19-9抗体正是通过抑制EGFR异常激活的通路成功逆转了胰腺炎，进而阻断了胰腺癌的发生！

CA19-9表达过度激活EGFR信号

CA19-9通过修饰fibulin-3促进EGFR活化

这项研究证实了CA19-9这个“旁观者”确实参与了胰腺癌发生发展的进程，开启了CA19-9作为治疗胰腺癌新靶点的新功能，为胰腺疾病的治疗提供了新方向，也为胰腺癌的预防和治疗提供了新思路。相信有朝一日，该成果会成为胰腺癌患者的福音。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Dannielle D. Engle,et al.The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice.Science  21 Jun 2019.

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