肺癌转移猝不及防？中国科学家奉上首个生化标志物！

众所周知，肺癌是发病率、死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。传统手术以及术后放化疗对原发肿瘤的控制效果可观，然而面对其极高的转移率，诸多疗法都心有余而力不足，多数患者往往无法避免死亡的结局。因此，遏制肺癌转移是降低其死亡率的首要任务。想要有的放矢，需先明了肺癌转移的始末。近日，中国科学院的研究人员首次揭示了肺癌转移的分子机制，他们发现糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）是肺癌转移的重要分子，其有望成为肺癌转移检测和治疗的生化靶点！

肺癌转移——糖醛酸代谢通路“功不可没”

肺癌转移是治疗失败和病人死亡的主要原因。肺癌晚期可出现各个不同脏器的转移，可引起相应的症状，常给病人带来极大的痛苦甚至死亡威胁。肺癌为什么会转移？

我们知道，恶性肿瘤往往伴随着代谢异常。日益精进的基因检测技术告诉我们，癌症多为基因病。癌症相关基因突变可引起细胞内多种信号通路的改变，进而影响肿瘤细胞的代谢，并实现肿瘤细胞的重塑，使其存活和生长能力大大增强，并赋予细胞极强的“侵袭”能力。这份能力，正是肺癌转移的关键。那么，肺癌细胞的“侵袭”能力从何而来呢？

研究人员发现，敲除尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）可显著抑制肺癌细胞的转移，而UGDH是糖醛酸途径的限速酶，可催化UDP-Glc生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）。这就意味着抑制糖醛酸途径就可以抑制肺癌细胞的转移，也就是说，糖醛酸途径应该就是赋予肺癌细胞侵袭能力的关键通路，其在肺癌转移过程中应该“功不可没”。

UDP-Glc——潜在的转移抑制分子与生物标志物

按理说，糖醛酸途径只是糖酵解的分支通路，为何会成为肺癌转移的关键通路呢？研究人员指出，这是因为该通路“搅和”进了肺癌细胞由突变基因控制的代谢异常。

他们发现，表皮生长因子受体（EGFR）激活后，UGDH的第473位酪氨酸（Y473）就会发生磷酸化。磷酸化的UGDH除了可将UDP-Glc转化为UDP-GlcUA，还多了一个功能——与mRNA稳定蛋白HuR结合，促进HuR的功能。

HuR蛋白的主要功能是与mRNA的3’端结合，进而增强mRNA的稳定性。正常情况下，保障mRNA的稳定性自然是件好事，可是，对于恶性肿瘤来说，就变成恶事了。

UGDH通过稳定SNAI1 mRNA的表达促进肿瘤细胞迁移

UGDH增强HuR与SNAI1 mRNA的结合并将UDP-Glc转换为UDP-GlcUA

这里就必须提一下肿瘤细胞获得转移能力的决定性步骤——上皮间质转化（EMT），该过程可赋予细胞转移和入侵的能力，是肿瘤转移的关键，而恶性肿瘤中SNAIL基因的表达是激活EMT的重要过程。所以，对肺癌细胞来说，SNAIL mRNA越稳定，其转移能力就越强。

研究人员发现，在原发性肺癌细胞中，UDP-Glc可明显抑制HuR与SNAI1 mRNA的结合，进而导致SNAI1 mRNA衰变！而一旦EGFR激活UGDH发生磷酸化，UDP-Glc就被极大消耗，丧失了对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制作用，从而增强了SNAI1 mRNA稳定性及蛋白表达！最终增强了肿瘤细胞迁移能力，促进了肺癌转移！换言之，提高UDP-Glc水平或是遏制肺癌转移的有效手段！

UDP-Glc明显抑制HuR与SNAI1 mRNA的结合

进一步的研究发现，UDP-Glc的水平与肺癌患者的转移密切相关！他们指出，转移灶中的UDP-Glc水平相较于原发灶明显降低！而且远端转移的UDP-Glc水平显著低于近端转移！这就意味着UDP-Glc水平有望作为肺癌转移情况的重要判断标准！

这项研究详尽地描述了肺癌转移的分子机制，发现了肺癌转移的重要分子，也提供了治疗与预测的新方向，是广大肺癌患者的福音。

（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

XiongjunWang,etal.UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature (2019) .

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