Science : 肿瘤疫苗与CAR-T疗法的完美结合，绝杀体内所有肿瘤细胞！

作者：paris

在人类与癌症抗争的历史长河中，CAR-T细胞疗法绝对独占鳌头，作为免疫疗法新贵，其对血液肿瘤的治疗，可谓彻底地改变了癌症治疗格局。近日，来自麻省理工学院（MIT）的科学家们再创佳作，他们开发出的一种新型“抗癌疫苗”，能够极大提高CAR-T疗法的疗效，让其能对实体肿瘤进行有效攻击，最终可清除60%的小鼠体内的实体瘤，此外，还能刺激免疫系统产生记忆T细胞，防止肿瘤复发。铠甲上身，CAR-T疗法化身成全能战神，再癌症大军中所向披靡！

肿瘤治疗是一块难啃的硬骨头，人们总是费劲脑汁想要攻破。当肿瘤免疫疗法突破那道防线出现在人们眼前的时候，一切都变成了“有可能”。

CAR-T疗法是作为一种新兴细胞免疫疗法可谓是家喻户晓，这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。

然而，CAR T细胞具有重要的局限性。一是它们的靶抗原必须位于癌细胞的表面，可以让T细胞的基因工程受体 - 嵌合抗原受体（CAR）-可以与之结合。其之所以在血液瘤中疗效显著，是因为血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19（只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞，消灭癌症。

二是,CAR T细胞可以在身体中释放出可以杀死许多细胞的强大免疫反应。因此，CAR T细胞疗法会特别关注对健康组织损伤的风险。

但是实体瘤中并没有这么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。因此，这给CAR-T治疗实体瘤带来了非常大的困难。

研究人员把以上的局限性归结于肿瘤环境的免疫抑制状态，他们认为免疫T细胞一旦进入这个环境，就会产生免疫抑制，无法攻击肿瘤。基于此，针对解决T细胞免疫抑制状态的肿瘤疫苗得以问世。

Darrell J. Irvine教授等人计划在淋巴结区域提前激活T细胞以对抗肿瘤周围环境的免疫抑制，疫苗的一端是能够激活CAR-T细胞的抗原，另一端则是一条由脂类分子组成的长长的“尾巴”。在脂质尾的帮助下，这种疫苗能够与血液中的白蛋白（albumin）结合，使疫苗能够直接搭便车到淋巴结。

该疫苗的设计思路

疫苗设计出来了，接下来便要在动物实验中实践来检测成果。为了加以对照。研究人员们实验最初只给小鼠注射了5万个CAR-T细胞，而没有辅以疫苗。如预期一样，小鼠的血液里几乎检测不到这些细胞的存在。

随后，研究人员们给小鼠分别在第2天及一周后接连注射了2次抗癌疫苗。意料之中，在疫苗小鼠里，CAR-T细胞出现了快速激活与扩增！而2周后，小鼠体内的所有T细胞中，CAR-T细胞竟占到了65%之多！这简直是意外的惊喜。

接下来，研究人员在不同类型肿瘤的小鼠模型中进行了实验，最终在胶质母细胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤中观察到了预期的效果。据分析，抗癌疫苗与CAR-T疗法的组合，能在60%的小鼠中清除肿瘤。快速扩增的大量CAR-T细胞就好像一支浩浩荡荡的抗癌大军，在许多小鼠体内将肿瘤“清除得干干净净”（complete elimination）。

疫苗的作用不仅在于它的免疫力，也在于它的有效时间，在治疗的2个多月后，研究人员们重新将相同的癌细胞注射到小鼠体内，观察小鼠是否会对此作出反应。喜出望外的是，这些癌细胞很快被免疫系统清除，这似乎表明，这些小鼠对同样的癌细胞已经有了抵抗力。即便有如此成果，Darrell J. Irvine教授也并不满足，又过了50天，研究人员们再次给这些小鼠注射了另一批癌细胞。这些癌细胞与最初的癌细胞非常接近，但有着微妙的不同，且没有CAR-T疗法所设计靶向的抗原。小鼠一如既往，十分给力，依旧把新型癌细胞消灭得干干净净。

虽然大部分研究是在老鼠身上完成的，但研究人员表明，被CAR抗原包裹的人类细胞也会刺激人的CAR-T细胞，这表明同样的方法也可以在人类患者身上起作用。这项技术已经被授权给Elicio Therapeutics公司，该公司正在寻求用已经在开发的CAR-T细胞疗法来测试这项技术。让我们拭目以待！（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor

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