全球紧急卫生事件—埃博拉防治现状

作者：Jacky

2013年12月至2016年1月，史上最大的一场埃博拉疫情横扫西非，造成2.8万人染疾，超过1.1万人死亡。

从去年8月开始，疫情在非洲中部国家刚果（金）东部省区再次大暴发，截至今年7月17日，共报告超过2500例感染病例，近1670人死亡，总病死率达68%。

随后，世界卫生组织（WHO）宣布此次埃博拉疫情为全球卫生紧急事件。这表明可能对其他国家构成威胁，需要国际社会协作加以应对。

人如何感染埃博拉病毒

主要通过接触被感染的动物或被感染人的体液而感染。潜伏期（即从感染到出现症状的这段时间）为2天至21天，病人在显现症状后才具传染性。埃博拉病毒病感染只有通过实验室检验才可确诊。

埃博拉病毒病

埃博拉病毒病(EVD)是由埃博拉病毒引发的一种致死性传染病，又名埃博拉出血热( EHF)，部分型别感染的病死率可高达90%。病毒的起源尚不得而知，但从现有证据来看，果蝠（狐蝠科）可能是埃博拉病毒的一个宿主。

典型的症状和体征是突发性发热、剧烈无力、肌痛、头痛和咽喉痛，与疟疾或登革热类似。随后出现呕吐、腹泻、皮疹和肝肾损伤，在某些情况下，并发内出血和外出血，进而出现肾衰竭、呼吸困难、低血压、休克和死亡。

从出现一般症状到重症往往进展迅速，有些患者在感染埃博拉病毒48小时后便不治身亡，而且他们都“死得很难看”，病毒在体内迅速扩散、大量繁殖，袭击多个器官，使之发生变形、坏死，并慢慢被分解。

病人先是内出血，继而七窍流血不止，并不断将体内器官的坏死组织从口中呕出，最后因广泛内出血、脑部受损等原因而死亡。用一位医生的话来说，感染上“埃博拉”的人会在你面前“融化”掉。

检测诊断技术进展

埃博拉感染的症状与流感和疟疾等相似，诊断埃博拉病毒感染的最佳方法是采集血液样本，并将其送至可处理潜在埃博拉病毒样品的实验室检测。WHO 已批准一些检测诊断技术用于埃博拉病毒检测，包括RealStar 丝状病毒筛查PT-PCR 试剂盒、ＲeEBOV 抗原快速检测试剂盒、LiferiverTM埃博拉病毒实时RT-PCR试剂盒和Xpert埃博拉病毒诊断试剂。

病毒长啥样

埃博拉病毒(EVD)属丝状病毒科，为单股负链 RNA 病毒。病毒呈长丝状体，可呈杆状、丝状、“L”形等多种形态。毒粒直径约100nm，外有包膜，主要由病毒糖蛋白（GP）组成。

研究发现，埃博拉病毒对热有中度抵抗力，在室温及4℃存放1个月后，感染性无明显变化，60℃ 时灭活病毒需要1小时，100℃时5分钟即可灭活。对紫外线、g射线、甲醛、次氯酸、酚类等消毒剂和脂溶剂敏感。

疫苗研究进展

埃博拉病毒最高致死率可达90%，其研究只能在生物安全级别最高的实验室中进行。

邱香果博士在实验室

目前DNA疫苗、蛋白疫苗和重组病毒载体疫苗都已进入临床试验阶段。其中重组病毒载体埃博拉疫苗具有较好的前景，其诱导的免疫反应具有响应快、水平高、持续较久的优点，临床试验进展势头良好。中国、俄罗斯、美国、加拿大均已取得重大进展。

重组病毒载体疫苗

是以病毒作为载体，用基因工程技术将外源保护性抗原基因插入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，获得的重组病毒能在机体内表达目的蛋白，并诱导产生相应抗体，从而达到免疫接种的目的。重组病毒载体疫苗又分复制型和非复制型。

目前，已在疫区使用的重组病毒载体埃博拉疫苗包括非复制型人26型腺病毒载体埃博拉疫苗（Ad26-ZEBOV）、复制缺陷型黑猩猩3型腺病毒载体埃博拉疫苗（ChAd3-EBO-Z）、复制缺陷型人5型腺病毒载体埃博拉疫苗（Ad5-EBOV）、埃博拉病毒病联合载体疫苗（GamEvac-Combi）和水泡性口炎病毒载体-埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）。下面我们来看一下这些疫苗的研究进展。

Ad26-ZEBOV

由强生旗下制药公司Janssen 研制。在一项临床前研究中，研究者对利用MVA-BN Filo（另一种重组病毒载体疫苗）与Ad26-ZEBOV以初免-加强免疫的方式进行研究，发现了较好的免疫效果，并由此展开合作推进疫苗开发的计划。

2016年4月，Milligan等在美国医学会杂志上发表了Ad26-ZEBOV首次免疫和MVA-BN- Filo 加强免疫的I期临床试验结果。该临床试验将 87 名受试者分为5 组：2 组，分别在免疫 Ad26-ZEBOV的28、56天后进行MVA-BN-Filo加强免疫；2 组分别在免疫 MVA-BN-Filo 的 28、56天后进行Ad26-ZEBOV 加强免疫；1组为开放组，在免疫 MVA-BN-Filo的14天后进行Ad26-ZEBOV加强免疫。研究结果表明，采用Ad26-ZEBOV初免和MVA-BN-Filo加强免疫的方案能获得较好的免疫效果。采用该接种方案加强免疫8个月后，所有接种疫苗的受试者体内抗体仍然维持在高水平。

ChAd3-EBO-Z

该疫苗以黑猩猩3型腺病毒（ChAd3）为载体，表达Zaire型EBOVGP蛋白，疫苗类型为复制缺陷型重组腺病毒 ，在人体内不能持续复制 。

由美国国家过敏与传染病研究所研制，英国制药企业葛兰素史克公司合作开发。目前已经完成10余项 I、II 期 临床试验研究。2014年9-11月，该疫苗陆续在美国、英国、马里和瑞士开展临床试验项目。在美国开展的首个I期临床试验探究了不同剂量的ChAd3-EBO-Z（2.0×1010 vp 和 2.0×1011 vp）的安全性和免疫原性，结果表明疫苗接种产生的免疫应答具有剂量依赖性，且以 2×1011 vp 剂量免疫后产生的GP抗体水平处于已报道的非人灵长类实验中疫苗诱导的保护性免疫范围内。

在随后的临床试验中，研究团队对该疫苗的更多剂量以及采用 MVA-BN Filo 疫苗加强免疫策略的效果进行探索。结果表明，异源加强免疫策略可以提高体液和细胞免疫反应，并且延长免疫应答的持久性。2015 年 1 月，原计划在利比里亚开展的 III 期临床试验由于招募人数不足，更改为扩大的II期临床方案。试验结果表明，疫苗接种12个月后抗体水平仍能基本维持。

Ad5-EBOV

疫苗的载体为复制缺陷型人5型腺病毒，表达2014型 Zaire-Makona GP，剂型为冻干粉剂。2015 年 3 月，由中国人民解放军军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司共同研发。

该团队开展了针对在华非洲人群的I期临床试验，设置 8.0×1010 vp 和 1.6×1011 vp 2个剂量组，该剂量下疫苗在非洲人群中表现出较好的安全性和免疫原性。同年10月，Ad5-EBOV 塞拉利昂 II 期临床试验正式开展，共招募受试者500名，按一定比例随机分至低剂量组（8.0×1010 vp）、高剂量组（1.6×1011 vp）和安慰剂组。临床试验结果表明，Ad5-EBOV 对于塞拉利昂健康成年人不仅安全，而且具有高度的免疫原性。同时，8.0×1010 vp 也是免疫的最佳剂量。

2017年10月中国药监局批准Ad5-EBOV的注册申请，可作应急使用及国家储备。

GamEvac-Combi

由俄罗斯研制，是一种联合疫苗，表达埃博拉病毒 Makona GP 的重组水疱性口炎病毒减毒株（VSV-GP）和复制缺陷型人5型腺病毒（Ad5-GP）。该疫苗已完成一项 I/II 期合并进行的临床试验。在I期方案中，各有 12 名受试者接受 VSV-GP 或 Ad5- GP的免疫，评价疫苗的安全性；在 II 期方案中，将60名受试者均分至半剂量组和全剂量组中，每组受试者在免疫VSV-GP 21天后，进行 Ad5-GP免疫。临床试验为 GamEvac-Combi 的安全性和免疫原性提供了较好的数据支持。之后疫苗在几内亚和俄罗斯开展IV 期临床试验，招募受试者人数为 2000名左右。该疫苗已在俄罗斯获批。

rVSV-ZEBOV

该疫苗是利用改造后的水泡性口炎病毒载体 ，表达Zaire Kikwit1995型EBOGP蛋白 ，疫苗类型为复制型重组 VSV 病毒，在人体内能够持续复制，由加拿大公共卫生署研制，目前商业开发权转让给美国默克公司。

2015 年 4 月，在塞拉利昂开展了一项单剂量的rVSV-ZEBOV II/III 期临床试验，实际接种人数 8016 人，其中有 539 名受试者参加了免疫原性研究。同年，rVSV-ZEBOV 的 III 期临床试验在几内亚开展。该试验采用了“环形接种”策略：围绕每个新发 EVD 病例的密接者及其接触者形成环形人群，设置立即接种组和延迟接种组（延迟21天）。中期临床分析结果表明，在接种10 天后，立即接种组未出现感染病例，而延迟接种组则出现16例感染病例，2组结果比较，差异有统计学意义（P=0.045）。表明 rVSV-ZEBOV具有较好的保护性。

后续有多个研究团队进行效果验证研究，目前已经完成了rVSV-ZEBOV 最长时间为2年以上的免疫反应观察。

研究结果表明一定剂量rVSV-ZEBOV接种可以产生持续性抗体反应，在无法进行加强免疫时也能发挥保护效果。rVSV-ZEBOV是目前为止临床试验进度最快、接种人数最多、研究数据最丰富的埃博拉疫苗。本次疫情，疫区人民大规模接种了此种疫苗。

治疗进展

尽管目前缺乏针对埃博拉病毒的特效药物，但有许多针对埃博拉的潜在有效药物正处于临床试验阶段，在动物模型中显示可有效治疗埃博拉病毒感染。

根据临床试验结果，2018年6月，刚果(金)批准了5种疫情暴发期间在该国使用的药物，包括法匹拉韦、ZMapp、GS5734、REGN3470-3471-3479和mAb114。

2018 年底的资料显示，151例患者接受了4种试验性药物（mAb114，ZMapp，Remdesivir，REGNEB3）治疗中的一种，结果76 例康复，44例死亡，31例在治疗中。接受治疗患者的病死率为37%。相比之下，未接受治疗的患者病死率约达80%。

美国疾病控制与预防中心（CDC）最新研究表明，抗病毒药物remdesivir和ZMapp有效阻止了病毒株的生长，这两种药物有望让患者从埃博拉病毒病中康复。该研究于7月9日发表在《柳叶刀传染病》杂志上。

论文的第一作者、CDC微生物学家劳拉·麦克马伦博士说:“在刚果（金）目前爆发的疫情中，所有正在测试的治疗方法都是为了针对以前暴发的埃博拉病毒。而RNA病毒（埃博拉病毒是一种RNA病毒）总是在发生变异，所以确保现有的治疗方法对当下导致人们患病的病毒有效至关重要。

运输和保存

非洲大部分地区经济水平相对落后，电力系统难以保障，液体制剂疫苗的冷链运输和保存是个大问题。

虽然与国外的液体剂型埃博拉疫苗相比，我国的冻干剂型疫苗具备更优良的稳定性，但具体效果目前尚未可知。

近日，默沙东和Volans-i等公司联合用无人机递送药品获得了新突破，完成需-70度下保温药品的运送，为冷链运输这一难题提供了新思路。但无人机目前只在离开操作员视线的情况下飞越巴哈马群岛之间的开阔水域，后续研究值得期待。（转化医学网360zhyx.com）

参考来源：

http//doi: 10.3969/j.issn.1007-8134.2019.01.002

http//doi：10.16505／j.2095－0136.2018.0024

http//doi: 10.3969/j.issn.1009-0002.2017.01.007

http//do:10.3969/j.issn.1007-8134.2018.05.006

http//doi: 10.7644 /j.issn.1674-9960．2018.10.014