揭示ARID1A基因的悖论——使基因组不稳定来抑制肿瘤

ARID1A基因失活会导致细胞有丝分裂缺陷。然而，矛盾的是，ARID1A高突变与癌症细胞基因组稳定性并无明显关联。近日，威斯塔研究所的研究人员发现ARID1A失活可通过影响端粒凝聚来选择性消除染色体异常，即通过阴性选择维持了基因组稳定性，也解开了长久以来的关于ARID1A维持有丝分裂完整性与ARID1A突变肿瘤细胞缺乏基因组不稳定性的悖论。

AT丰富结合域1A(AT rich interaction domain 1A, ARID1A)基因又名BAF250a，是染色质重塑复合物BAF的核心亚基，染色质重塑复合物参与了DNA复制、转录、修复等过程，并和组蛋白共价修饰复合物等进行染色质重塑。

染色质重塑复合物BAF

ARID1A是人类癌症中最常见的突变基因之一，在多种肿瘤中发生突变或缺失，在卵巢透明细胞癌的突变率高达60%。DNA复制后，ARID1A抑癌蛋白被用来维持端粒的凝聚和染色体的正确分离。因此，ARID1A能够维持基因组完整性，具有基本的肿瘤抑制功能，其突变或缺失往往导致肿瘤的发展。

尽管已知ARID1A是基因组完整性的守护者，但与ARID1A野生型肿瘤相比，在ARID1A突变的肿瘤中，ARID1A基因突变率通常与基因组稳定性无明显关联，与染色体非整倍体关系不大。

针对此悖论，威斯塔研究所的研究人员进行了一系列研究，并发表于今年6月的《Nature Communications》上。首先，他们发现，通过基因敲除实验发现，ARID1A突变的细胞会产生大量有害突变，导致ARID1A突变的癌细胞基因组不稳定。

ARID1A失活后姐妹染色单体末端缺乏凝聚：ARID1A野生型(左图)、ARID1A基因敲除(中)和ARID1A突变(右图)

ARID1A基因敲除后的RMG1细胞有丝分裂端粒信号丢失

ARID1A基因敲除后的细胞有丝分裂畸变：与对照(Parental)相比，OVCA429和RMG1细胞均观察到染色体桥(Bridge)和落后染色体(Lagging)

STAG1在ARID1A基因敲除的细胞中异位表达可拯救染色体改变

ARID1A基因敲除和突变实验说明，ARID1A是端粒凝聚的关键，因为它控制着黏合蛋白复合物的一个核心亚基STAG1的表达。事实上，在体外敲除ARID1A基因会导致STAG1的下调，从而导致细胞分裂过程中端粒缺陷和染色体改变。而且，ARID1A失活导致的染色体改变可以通过异位表达STAG1来拯救。

ARID1A基因敲除导致端粒位置DNA损伤：分别对端粒(Telomere)和DNA损伤标记物γH2AX染色分析，上排为对照(Parental)，下排为ARID1A基因敲除RMG1细胞

随后，对ARID1A敲除和突变的细胞进行了单克隆形成能力研究。结果表明，ARID1A失活的细胞在细胞分裂过程中形成克隆的能力降低，说明ARID1A失活导致的染色体缺陷影响了细胞存活。

已发现癌细胞基因组不稳定性的多种机制，该研究发现了一个ARID1A基因介导的阴性选择过程，是对癌细胞基因组不稳定性机制的一种补充，也一定程度上解释了具有ARID1A突变的癌细胞保持基因组稳定的机制。

临床上，ARID1A失活与靶向细胞分裂的化疗（如紫杉醇）效果差相关，该研究也部分解释了透明细胞卵巢癌对这类化疗反应不佳的原因。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

[1] ARID1A promotes genomic stability through protecting telomere cohesion. Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12037-4

[2] Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.032