惊艳！奥希替尼实现EGFR-TKI单药一线史上最长OS，1/3患者PFS超3年

9月28日，备受瞩目的奥希替尼一线治疗NSCLC的III期FLAURA研究总生存期（OS）数据在欧洲肿瘤内科学会年会ESMO 2019大会上公布。由于奥希替尼已经在全球78个国家和地区获批用于一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC，特别是上个月刚刚在中国获批该适应症，此次OS数据的公布可谓是在万众期待中“姗姗来迟”。

OS是记录一个患者从随机化开始到任何原因死亡的时间，而其他临床终点都是基于肿瘤测量，因此OS被视为肿瘤药物临床试验的“硬终点”， OS的显著改善也最能体现一个肿瘤药物的临床价值。但是OS的收集时间较长，特别是大型III期临床试验，如果收集齐全部患者的OS数据再申报新药上市，会大大延缓新药到达患者的时间。因此当前很多肿瘤药会基于临床试验中PFS（无进展生存期）、ORR的终点先被监管机构批准上市，之后再获得OS数据。

奥希替尼便是如此。凭借FLAURA研究中对患者PFS的显著改善（推迟肿瘤恶化时间）在2018年4月获批成为一线疗法，距离PFS数据公布2年后才成熟的OS数据是对奥希替尼一线治疗临床价值的进一步证实。根据本次ESMO大会上公布的数据，奥希替尼是首个单药一线使用可以使EGFR+NSCLC患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂，奠定了奥希替尼作为一线标准用药的基础。不再多说，我们先来看数据。

FLAURA研究详细结果

FLAURA研究是一项随机、双盲、阳性对照研究，在29个国家入组了556例（60%亚裔）既往未接受过治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性患者，评估奥希替尼（80mg，qd）相比标准EGFR-TKIs（厄洛替尼150mg，qd或吉非替尼250mg，qd）的疗效和安全性差异。试验的主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、DCR、DoR等。

2017年9月的ESMO大会上，阿斯利康宣布FLAURA研究到达改善PFS的主要终点（18.9 vs 10.2个月），降低54%的疾病进展风险（HR=0.46, 95% CI：0.37-0.57）。OS数据当时并未成熟，但是相比对照组已经显示出了降低37%死亡风险的优势。此外，奥希替尼作为一线疗法在有或无中枢神经系统转移的患者中均显示出了PFS优势。

2017年9月公布的FLAURA研究数据

奥希替尼作为EGFR突变患者的单药一线疗法实现了史上最长的的PFS（18.9个月），凭借此数据在ESMO2018大会之后迅速获得FDA的突破性疗法认定。之后，全球各监管机构陆续接受了奥希替尼一线治疗EGFR+NSCLC的上市申请并基于FLAURA研究的PFS数据做出了批准的决定。FLAURA研究的OS数据既是全球各监管机构关注的话题，也是所有开发EGFR-TKI药物厂家关注的焦点。

9月28日，ESMO2019大会正式公布FLAURA研究的OS数据。结果显示，奥希替尼对EGFR突变NSCLC患者实现了EGFR-TKI单药一线治疗最长的OS，比一代EGFR-TKI标准治疗延长了近7个月（38.6 vs 31.8个月），具有显著统计学意义及临床意义！值得指出的是，这个数据还是在一代EGFR-TKI治疗组存在高达47%患者交叉换药接受奥希替尼治疗的情况下取得的，这个比例也是目前所有EGFR-TKI临床研究中接受奥希替尼二线治疗最高的比例，同时包含了预后差的脑转移患者，更是显得尤为不易。

2019年9月公布的FLAURA研究数据

注：数据cut-off时间是2019/6/25

此外，这次公布的数据显示第3年仍然接受奥希替尼一线治疗的患者比例为28%，对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年，这些患者可以在3年内不因疾病进展而苦恼。这也留给我们一个问题：如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。

奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中所观察到的结果一致。即便奥希替尼组的治疗时间是标准EGFR-TKI的近2倍，两组患者的3级以上的严重不良事件（AE）发生率接近（42% vs 47%），因不良事件终止治疗的患者比例接近（15% vs 18%）。

奥希替尼作为一线疗法的临床价值

肺癌在全球和中国都是首要的癌症死亡原因，中国每年的新发病例高达65.3万人，死亡病例大约60万人。即便是在靶向药物和免疫疗法层出不穷的今天，由于中国肺癌患者在确诊时大多数已属晚期，5年生存率也仅有16%-18%。从临床需求上看，对于I~II期的早期肺癌患者，主要是以提高治愈率为目标，对于III-IV期的晚期肺癌患者，由于治愈难度大，主要是以延长总生存期、改善生存质量为目标。

在EGFR-TKI药物面世之前，肺癌患者只能接受手术或放化疗，副作用大，生存期短。后来人们认识到肿瘤的发生进展与驱动基因有关，通过靶向药物有效抑制肿瘤驱动基因就可以抑制并延缓肿瘤进展并改善生存期，EGFR-TKI药物由此诞生，显著改善了EGFR突变阳性晚期肺癌患者的生存期，并让肺癌的临床治疗进入了精准治疗的时代。EGFR突变是肺癌患者中非常常见的一种基因突变类型，在欧美NSCLC患者中的突变率大约10%~15%，在中国NSCLC患者中高达30%~40%，甚至某些流调数据显示超过50%，可以说EGFR-TKI药物为中国肺癌患者带来了巨大获益，让中国EGFR+NSCLC的临床诊疗走在了国际前列。

当前的问题是，EGFR-TKI治疗耐药不可避免，治疗策略上除了使用能够克服耐药的新一代EGFR抑制剂外，主要就是优化提高现有EGFR-TKIs的长期疗效，推迟耐药和复发时间，临床试验中会尝试多样化的EGFR-TKI联用方案，包括EGFR-TKI联合加抗血管生成药、免疫检查点抑制剂和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂等等。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI单药使用，不仅可以为第一代、第二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗耐药的患者提供最后一道防线，提前到一线用药对比当前标准EGFR-TKI也能为患者带来更长时间的存活，临床价值明显。

事实上，根据真实世界用药数据及FLAURA研究进展后结局报道的数据，EGFR-TKIs耐药后产生T790M突变并适宜接受奥希替尼二线治疗的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是说，奥希替尼作为二线治疗，受益的人群还是十分有限的。将奥希替尼提升到一线用药，给EGFR+晚期NSCLC患者带来比接受第一、二代EGFR-TKI治疗更长的生存获益就更为重要，同时还可以降低脑转移的风险。大约25%的EGFR+晚期NSCLC患者在确诊时就已经发生了脑转移，在确诊两年以后，脑转移患者的比例会增加到40%，这群脑转移患者的中位生存期通常不足8个月。因为奥希替尼相比第一代和第二代EGFR-TKIs具有更强的血脑屏障穿透能力，对合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者具有很好的疗效。

除了FLAURA研究之外，今年4月10日-13日的欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了I期AURA研究2个扩展队列的最终分析结果，为奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的获益再添新证。60名未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者分别接受每日1次的奥希替尼80mg或160mg治疗，直至疾病进展或达到其他终止治疗标准。中位随访时间19.1个月。结果显示，奥希替尼80mg和160mg的ORR分别为67%和87%，应答持续时间（DoR）分别为19.3和16.7个月，中位PFS达到22.1和19.3个月。最常见的不良反应包括腹泻、口腔炎、甲沟炎等。80mg组中所观察到的不良反应与先前的研究结果一致，未发现新的不良反应。

奥希替尼一线治疗耐药怎么办？

对于EGFR突变的患者，一线治疗时应该先使用一/二代EGFR-TKI，等耐药后序贯再使用奥希替尼等三代EGFR-TKI？还是直接使用第三代EGFR-TKI？目前对这两种治疗模式并未达成一致。争议点可能不在于奥希替尼一线使用的生存获益证据，可能是在于奥希替尼一线使用耐药了怎么办？这种无药可用的境地可能让医生和患者最为担忧。实际上，奥希替尼最终耐药肯定是无法避免，并且已经出现这种病例。应对方法上，主要还是从机制上寻找第三代EGFR耐药的原因开发第四代EGFR抑制剂。目前发现的第三代EGFR-TKI耐药突变主要是C797S位点突变，阿斯利康在2018年10月19日宣布发现奥希替尼耐药机制主要与MET扩增和EGFR C797S 突变有关，而未出现EGFR-T790M导致的获得性耐药。为此阿斯利康在当日同时宣布启动一项开放标签的多中心II期ORCHARD研究，入组的也都是接受奥希替尼一线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。此外，阿斯利康还在奥希替尼治疗耐药的局部晚期或转移性EGFR+/MET+NSCLC患者中开展了代号为SAVANNAH研究的II期研究，评估奥希替尼联合沃利替尼（和记黄埔医药的c-MET抑制剂）疗效。4月初举行的AACR年会公布了Ib期TATTON研究中2个队列的中期数据。其中，奥希替尼+沃利替尼治疗经奥希替尼一线治疗后疾病进展的MET扩增EGFR突变非小细胞肺癌的扩展队列分析结果显示该组合具有可接受的安全性，客观缓解率为25%，中位缓解持续时间9.7个月。AACR2019年会上也有多篇关于奥希替尼治疗耐药的机制研究壁报报道，探讨了奥希替尼耐药与AXL、MERTK、AKT3、MEK/ERK等信号通路蛋白之间的关系。

总之，奥希替尼是首个一线使用可以使EGFR+晚期患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂，相比当前标准EGFR-TKI疗法的OS有明显改善，可以降低肿瘤脑转移风险，临床价值毋庸置疑。奥希替尼一线疗法目前已经被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》均列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的优选推荐药物。对于奥希替尼可能耐药的问题，一是可以探索奥希替尼一线联用的方案，尽可能延长奥希替尼一线使用的生存获益时间，二是还需要更多的机制研究和临床试验评估，以探索相应的药物解决应对方案并识别长期获益人群。

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