NEJM连发两文：卵巢癌晚期病患“续命”有望!

导 读：卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首，由于缺乏早期诊断技术，多数病患首次确诊时已为晚期，超过70%的晚期卵巢癌患者在接受手术和化疗后会出现耐药复发，确诊后存活超过5年的人不到一半。因此，寻找新的医疗策略和替代疗法，有效提高患者生存率，是卵巢癌研究的当务之急。

近日，世界顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》(the New England Journal of Medicine)在同一天发表两篇关于可延长晚期卵巢癌无进展生存期的新疗法研究，为晚期肿瘤患者燃起了生命之光。

“沉默”的女性健康杀手：卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，致死率高居女性恶性肿瘤的榜首，也被称为“沉默杀手”。

过去几十年来，卵巢癌的治疗一直没有突破性进展。目前，恶性肿瘤治疗主要是手术和化疗，但晚期卵巢癌患者化疗后会因耐药而不断复发。近70%的卵巢癌患者会在治疗后1-2年内复发，甚至多次复发，患者备受折磨，也给病患家庭造成沉重负担。

根据数据显示，我国恶性肿瘤相对生存率与10年前相比总体提高约10个百分点。然而，卵巢癌的5年生存率仍多年未有提高。因此，找到新的诊断治疗策略和替代疗法，以提高这种疾病患者的生存期，亟不可待。

PARP抑制剂联合疗法：晚期卵巢癌患者的 “生命之春”

PARP(poly ADP-ribose Polymerase)是一种DNA修复酶，可以参与DNA损伤修复，因此在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。

近年来，PARP抑制剂逐渐成为肿瘤治疗领域的热门靶点和治疗卵巢癌最有希望的靶向药物，这种药物疗法主要通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。有研究也发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度更高，此时PARP抑制剂疗法效果更好。但关于PARP抑制剂联合化疗的临床治疗效果尚不清楚。

近日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在同一天在线发表了两篇最新研究成果，分别对PARP抑制剂(Veliparib 和Niraparib)联合化疗的新疗法，在晚期卵巢癌患者中进行治疗效果评估，研究结果或表明卵巢癌存活率较低的关键壁垒将有望打破。

Veliparib：可提高晚期卵巢癌患者的无进展生存率

在第一篇研究报道中，德克萨斯大学德州安德森癌症中心的研究人员在一项国际第3期安慰剂对照试验中，使用PARP抑制剂Veliparib联合一线诱导化疗的卡铂和紫杉醇，对先前未经治疗的III期或IV期恶性卵巢癌患者进行治疗，同时评估了Veliparib联合化疗作为单一疗法进行维持治疗的治疗效果。

在研究中，从2015年7月至2017年7月，共1140例患者接受临床试验且符合筛选要求，他们被随机分为化疗/安慰剂组和安慰剂维持组(对照组); Veliparib联合化疗后安慰剂维持组(veliparib-combination only arm);或Veliparib联合化疗后进行Veliparib维持组(veliparib- all arm)。

通过对比分析，研究发现在携带BRCA突变的患者中，接受Veliparib联合化疗作为维持治疗的患者的无进展生存期(PFS)中值是34.7个月，而对照组中接受化疗加安慰剂维持治疗的PFS中值为22个月。同样的，对于任何肿瘤同源重组(HR)缺陷的患者，联合治疗的PFS为31.9个月，而对照治疗仅为20.5个月。

试验证明，尽管联合疗法在携带BRCA突变的肿瘤患者中效果更强，但PARP抑制剂对无BRCA突变的患者的治疗同样有明显的助益。在所有试验参与者中，Veliparib联合治疗的PFS可达到23.5个月，而对照组为17.3个月。

此外，这一联合治疗方法耐受性良好，没有额外的毒性。而使用Veliparib的不良事件主要包括联合化疗时贫血和血小板减少，以及出现恶心和疲劳等。

这项国际临床3期研究在10个国家的202个地点进行，是首个将PARP抑制剂Veliparib联合化疗用于新诊断的晚期卵巢癌患者中的临床试验研究，结果证实了Veliparib联合化疗作为维持治疗方法能够明显增加晚期卵巢癌患者的无进展生存期。

研究一：Kaplan-Meier评估Veliparib组和对照组的无进展生存率

Niraparib：可提高新诊断为晚期卵巢癌女性患者的存活率

第二项研究中，西班牙纳瓦拉临床大学的研究人员在一项随机、双盲的3期临床试验中，对随机分配的新诊断为晚期卵巢癌的患者进行了分组试验：在其对铂类化疗做出反应后，每天接受一次Niraparib或安慰剂治疗。并对无进展生存期进行初步分析，对总体生存期进行了预先指定的中期分析。

该研究结果发现， 在733例随机分配的患者中，373例(50.9%)存在肿瘤同源重组缺陷(HR),针对这类患者，Niraparib组的无进展生存期(21.9个月)明显长于安慰剂组(10.4个月)。在总体人群中，两组对应的无进展生存期分别为13.8个月和8.2个月(危险比0.62;95% CI, 0.50 ~ 0.76;P < 0.001)。在24个月的中期分析中，Niraparib组的总生存率为84%，安慰剂组的总生存率为77%(危险比为0.70;95% CI, 0.44 - 1.11)。

此外，相比于对照组，接受新治疗方法的患者的肿瘤复发风险也降低了近40%。研究也证实，新疗法对是否携带BRCA基因突变的人群都有显著效果，尤其在HR缺陷的患者中，治疗的受益性更明显，其疾病复发或疾病进展的风险降低了57%。而化疗后使用Niraparib治疗后，最常见的不良反应包括贫血(31.0%)、血小板减少(28.7%)和中性粒细胞减少(12.8%)，且无因治疗导致的死亡病例发生。

这些研究结果都表明，对新诊断为晚期卵巢癌的女性病患，在常规化疗后使用Niraparib，可提高其无进展生存期，且降低复发或死于该疾病的风险。

研究二：实验组(Niraparib)和对照组的无进展生存期比较

这两项关于PARP抑制剂联合常规化疗的新疗法研究都对临床肿瘤治疗具有重要意义，两项研究成果非常鼓舞人心，不仅适用于诊断为III期和IV期卵巢癌肿瘤患者，以及接受了初次手术或术前接受新辅助化疗的患者，同时也适用于大多数新诊断为晚期卵巢癌的病患。

也许在不久的将来，基于这两项研究结果以及未来更多的试验评估结果，联合用药或将成为临床治疗恶性肿瘤的首选治疗方案，尤其是在维持治疗上，包括抗血管生成药物、免疫治疗或两者兼而治之。相信这种新的治疗策略未来足以让恶性肿瘤，尤其是对卵巢癌这种“沉默杀手”都能闻风丧胆，让晚期癌症患者实现“续命无忧”。

参考文献：

1. Coleman RL, Fleming GF, et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as

Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Sep 28.

doi: 10.1056/NEJMoa1909707.

2. González-Martín A, Pothuri B, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed

Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Sep 28. doi: 10.1056/NEJMoa1910962.

（转化医学网360zhyx.com）