Nat Med：延缓30年发病！大型家族遗传病研究有望助力开发阿尔兹海默病基因疗法

近日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这对于痴呆症患者们来讲简直是雪中送炭。无独有偶，11月4日发表在《自然医学》杂志上的一篇文章中，一个国际研究小组从世界上最大的常染色体显性遗传阿尔茨海默病家族中发现了一名APOE3ch基因突变携带者。该患者在70岁时出现了轻微的认知损害，这比其预期临床发病年龄晚了30年。该研究使APOE在研究阿尔兹海默病的发病机理、阿尔兹海默病的治疗及预防方面颇具意义，有助于解释为什么有些人更能抵抗神经退行性疾病。

编码presenilin-1（早老素-1）蛋白的PSEN1基因突变是家族性阿尔兹海默病（FAD）的最常见原因，并且突变携带者在相对年轻时（通常在40多岁时）往往会出现临床体征。但事实并非总是如此。某些已知会导致早发性阿尔茨海默氏病的基因突变携带者，直到它们年岁增长之后才表现出这种病征。作者指出，对这些个体进行研究可能会发现能够降低罹患阿尔茨海默氏病和其他形式痴呆症风险的遗传变异。

这位患者是哥伦比亚一个大家庭的成员，该家庭有6,000多个在世成员。研究人员鉴定出该家族中约有1200名携带PSEN1突变（称为E280A）的个体。尽管具有此突变的家族成员的阿尔茨海默病临床发作年龄确实有所不同，但通常来讲，PSEN1 E280A携带者在约44岁时出现轻度认知障碍（MCI），在49岁时出现痴呆。

受试者家谱。圆圈代表女性，正方形代表男性，菱形代表性别被遮盖以保护隐私的个人，箭头代表具有MCI的先证者。

本次研究中的这位PSEN1 E280A突变携带者，直到她70多岁时才发展成MCI，这比预计临床发病年龄晚了将近三十年。研究者将该患者与其他家族成员进行了研究，发现她还携带了名为ChristChurch（APOE3ch）的APOE3基因变体的两个拷贝（该变异以其首次被发现的新西兰城市命名）。研究小组的后续分析显示，该哥伦比亚家族的117个亲属成员中有6％（包括四名PSEN1 E280A突变携带者）具有APOE3ch突变的单个拷贝，但这些成员在预期的平均发病年龄（45岁）时显示出了轻度认知障碍的迹象。这表示，似乎需要两个拷贝的APOE3ch突变才能提供针对MCI发作的保护作用。

APOEch突变个体的Sanger DNA测序结果

APOE基因的产物是一种称为载脂蛋白E的蛋白质，其参与体内脂肪的代谢。APOE3是该基因的三个变体之一，是晚期阿尔茨海默病的主要易感基因。

对这名APOE3ch突变患者的影像学研究表明，她只有轻微的神经变性。出乎意料的是，她确实有异常高水平的β淀粉样蛋白斑块（β-amyloid，Aβ），这是阿尔茨海默氏病的标志。相比之下，她的tau蛋白（这是该病的另一个特征）水平相对较低。作者写道：“这表明，即使面对较高的淀粉样蛋白β斑块负担，APOE3ch突变患者对阿尔茨海默氏病临床发作的抗性是通过限制tau病理变化和神经变性的机制介导的。”

文章通讯作者之一、马萨诸塞州综合医院（MGH）临床神经心理学家和神经影像学研究者Quiroz博士表示：“这一病例为阿尔茨海默病的治疗打开了新的大门，更多的是基于对阿尔茨海默氏病的抵抗力，而不是致病原因的研究。”换句话说，不必像传统上在这一领域做的那样专注于减少病理变化，而是，即使面对重大脑部疾病也可以通过提高抵抗力来缓解。”

进一步的实验表明，APOE3ch变体可能会降低载脂蛋白E与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合的能力，这与涉及β-淀粉样蛋白和tau蛋白的过程有关。共同作者Joseph F. Arboleda-Velasquez博士说：“这一发现表明，即使在淀粉样蛋白病理水平高的情况下，人工调节APOE与HSPG的结合也可能具有治疗阿尔茨海默病的潜力。

Banner Alzheimer研究所所长、该研究共同资深作者Eric M.Reiman表示，“该研究强调了APOE基因在阿尔兹海默病的发展、治疗和预防中的重要性，我们希望这一研究能够启发APOE相关药物和基因疗法的开发，以便尽快将其用于阿尔兹海默病的治疗及预防当中。”

参考文献：

1.Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0611-3

2.https://www.genengnews.com/news/alzheimers-disease-delayed-by-apoe-gene-variant/

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