【我的2019】马赛癌症研究中心黄灿，癌症靶向治疗的思考

本期作者：黄灿，2017年被国家留学基金委派出到法国留学，攻读博士学位。师从法国国家健康医学研究院特级研究主任Juan Iovanna教授，专业是人类病理学-专科肿瘤学，主要从事胰腺癌分子靶向治疗的研究。目前在journal of clinical investigation、Cancers等杂志发表了十余篇重要论文，其中第一作者文章6篇、申请国家发明专利一项。

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癌细胞是由发生变异的正常细胞发展而来，人体内每天都会产生一定数量的肿瘤细胞，由于人体有强大的免疫系统，极少量的肿瘤细胞很快被杀死而发展不起来。

随着年龄的增加，多次分裂的细胞更容易发生基因变异，这时候总会有肿瘤细胞逃避了人体的免疫系统，然后继续变异，进而发展为癌症。以前我们常说对症下药，因为同一症状可以是不同的病，后来变成因病施药，而对于癌症来讲，还需要对人下药、千人千方，因为同一种癌症同一种分型与分期，不同患者的癌细胞突变位点不一样，即使同一患者在不同治疗时期的癌细胞突变群也都不一样。所以服用每一种靶向药物前，都应该以体检或活检的方式做癌症基因检测，这样才知道使用哪种分子靶向药物，这就是所说的个性化精准治疗。

所谓分子靶向药物，顾名思义瞄准癌细胞上特定的分子靶点进行精准打击，由于其具有低毒副作用、高效率的特点，目前正在逐渐代替传统的无靶向性的化疗药物。

截止目前，全世界有140多种抗癌分子靶向药物批准上市，并生产成1500多种药物制剂，此外每年还有几百种靶向药进行临床前验证、等待上市。然而癌症治疗面临的首要问题并不是靶向药物的覆盖不够全面，而是耐药性问题。癌症发现早期，通过手术切除，配合放化疗，治愈率还是很高的；对于晚期病人，癌细胞异质性程度很高，大都发生了转移，任何转移位点都有可能成为原发灶，由于它们数量极其稀少，无法手术切除，这时候使用靶向药物往往只是维持患者的生存期。此外，这些靶向药物有时还可能刺激癌细胞发生更多位点的突变，使之具有更强的转移能力，病人服用完这个靶向药，又需要服用另一个靶向药，身体越来越差，癌细胞却越来越强，患者越来越痛苦、，反而缩短了生存期，姑息疗法也因此被更多人所提倡，这实在是无奈之举。

在癌症治疗领域，相比过去是有所进步，癌症病人的中位生存期和治愈率也在逐年提高，但是远远未达到人们的期望，攻克癌症还是需要更多突破性的研究成果。

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目前，市场上已经有很多癌症靶向药物了，然而却没有一款靶向固有无序蛋白的，因为这类蛋白没有稳定的三维结构，其空间结构随着微环境的变化而变化，但是它们却广泛参与了各种细胞功能。

核蛋白NUPR1最早在二十年多前被我导师Juan在急性胰腺炎组织中发现，后来发现该蛋白在普通细胞中很少表达，几乎分布于细胞核中；而在癌细胞中，该蛋白大量表达，并弥散于整个细胞中，与癌细胞的恶性程度密切相关，被认为是赋予癌细胞耐药性的重要蛋白。

通过最近三年的研究，我们发现一种叫三氟拉嗪的抗精神病药物可以靶向无序蛋白NUPR1用于癌症治疗，相关成果也发表在《Cancers》杂志上。今年《科学美国人》杂志和世界经济论坛联合评选了2019十大新兴技术，经过四次虚拟会议，该研究也成功入选，成为2019全球十大新兴技术之一，这也是生物医学领域唯一入选的项目，这让我和导师十分高兴。

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我想谈谈我对国外科研环境的看法。以我目前所在的马赛癌症研究中心为例，这里的研究人员，不管教授、学生、工作人员，我们都是完全平等的同事关系，可以自由探讨交流学术问题，不会存在身份差异，虽然少了师生情和同学情，却多了许多为癌症研究事业共同奋斗的战友。大家都有自己的想法、目标，没有人会为了发文章而做新颖性不够的工作，因为这样的研究往往不会被支持。因此我们每个人都需要花大量时间阅读文献，通过读文献提出idea，然后经过讨论觉得有价值而且有有可行性才去验证，接着才能得到支持做下去，可以说好的idea是做好科研的重中之重。

另外，印象最深刻的是组会上同事们之间互相汇报工作，虽然平时都是熟识甚至关系很好的同事，而在会议室里，往往只有针锋相对的纯学术讨论。大家从逻辑性、科学性、创新性上对研究设计发表最理想化见解，此时会议室就是学术的象牙塔，没人从你的实际情况出发替你或者实验去考虑，但这样对科研水平的提升非常大。

国外的大部分实验室硬件设施都很一般的，没有多么先进的实验仪器、也没有特别充裕的实验经费，科研却做的特别好，确实应该值得反思。人们常说一辈子专注地做好一件事，你就是专家，在国外好多人都是这样，大家为了兴趣而研究，专注于某一方面，却往往能够收获意向不到的结果。比如导师Juan，二十多年就研究一个蛋白，从意气风发的青年变成白发苍苍的老者，这是我很欣赏的地方，这也是所有人该学习的地方，作为他带的最后一个学生，我也有责任和义务将这种持之以恒、求是求真的精神发扬下去。

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个人认为，目前的抗癌药物不是靶点太少，而是靶向程度不够高。未来癌症研究的正确方向应该是降低甚至消除靶向药物的脱靶率，即对无该靶点的细胞没有或几乎没有细胞毒性，这样癌症才可能真正作为慢性病，带癌健康生活也就成为一种常态。

前两年我们不断研发和筛选新药，发现了一款新的靶向NUPR1蛋白的药物，我们命名为ZZW115，相比三氟拉嗪，它的靶向特异性更高，毒副作用更小，我很幸运全程参与了整个项目的研发与研究工作。目前我们在细胞和动物上都做了很多实验，发现它能够有效治疗多种实体癌和液体癌，效果特别的好，准备将这个药物推向临床。另一方面，我也在挖掘该药物更多的生物学功能，以期望推动医学进步。

黄博士分别就行业感悟与体会、今年发生在自己身上的大事、对国外科研环境的看法、对行业及自身未来的期望几个方面进行了总结与回顾，分享了自己一年来的感受与体会，让我们看到了“法国留学人”这一视角下的生物医药行业现状。关于自身、关于行业、关于未来，相信你一定也有日夜努力后的收获、剪不断理还乱的心绪想表达，转化医学网希望成为你的“出口”，让更多的同行看到你对生命科学的热情，对行业未来的看法。所以，快快投稿来吧，我们等你！

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