实锤了！减肥持续有效逆转2型糖尿病症状！

2型糖尿病困扰着全球4亿多患者，主要表现为胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗导致的血糖升高。过去40年中，许多药物都在2型糖尿病临床的长期控制上败下阵来。2018年以来，不断有研究证明体重减轻能够逆转2型糖尿病，欧盟和美国已经将其纳入临床指导，而其背后机制尚未可知。

随着2型糖尿病造成的个人和社会经济负担日渐加剧，寻找其新的发病机制和治疗手段的任务迫在眉睫。英国纽卡斯尔转化与临床研究中心的Roy Taylor课题组再次给出解答，发现减肥能够持续逆转2型糖尿病的症状，并与肝脂肪代谢引起的胰岛功能恢复有关。这些结果近日发表在《Cell Metabolism》上。

2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间联系紧密。在健康人的饥饿状态下中，80%极低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酯（TG）的转化来自脂肪组织，而在NAFLD患者中，肝VLDL-TG转化量显著增加。脂质代谢物会降低肝胰岛素敏感性，并控制糖的产生；由于2型糖尿病患者肌肉胰岛素受体低敏感性，这些代谢物无法被合成为储存能量的糖原，而是重新参与到脂质合成途径中，形成堆积在身体各处的脂肪。

2008年，Taylor课题组提出“双周期假说”，解释了2型糖尿病的病理学机制以及恢复正常的可能性：长期高卡路里饮食会造成肝脏脂肪蓄积，导致肝对胰岛素产生抗性后，不断地分解产生糖。血浆中的糖含量居高不下，使得胰岛素含量也进一步上升。但由于胰岛素抗性，在糖原合成通路受阻的情况下，胰岛素代偿性激活了脂质合成的通路，将血浆中的糖转化为脂肪，储存在肝脏、胰脏等器官中，形成恶性循环。

激活的脂质合成通路表现为肝脏中极低密度脂蛋白转化为甘油三酯的量增加，血浆中的饱和脂肪酸，尤其是棕榈酸的含量增加，这将极大损害β细胞的正常功能，使其脱分化，造成进食后能迅速分泌的胰岛素储量减少。尽管此后胰岛素能被缓慢合成和分泌，但患者在饭后很长一段时间都将处于高血糖的状态中。

减肥逆转2型糖尿病

该课题组前期研究证明，长期暴露在高浓度糖和脂肪酸的代谢应激环境下，β细胞将产生脱分化，即其产生胰岛素的能力大大削弱。72% BMI指数大于40 kg/m2的肥胖人群并不患有2型糖尿病，但从2型糖尿病中复原的患者大多将体重恢复到了非肥胖水平。这提示了胰岛β细胞的功能异常与体脂率上升有关。

因此，研究者对采取减肥干预的2型糖尿病白人患者的生理参数进行为期两年的监测，发现治疗24个月后36%的患者症状呈持续缓解的趋势，肝脏和胰脏脂肪含量显著降低，肝极低密度脂蛋白到甘油三酯转化率降低至稳定和正常的水平，说明2型糖尿病的缓解与肝源性VLDL1-TG的降低密切相关。

另一部分2型糖尿病患者后期病情复发。研究者观察到这些患者在病情缓解期间体重有所减轻，但之后体重反弹，血浆中的脂质从头合成中间产物棕榈酸含量显著上升。研究者认为，这与肝脏和胰脏脂肪的重新累积有关，并提示β细胞的功能异常。

减肥干预2型糖尿病患者肝脂肪代谢改变

Roy Taylor课题组以生理参数监测手段验证了双循环假设，阐明了2型糖尿病逆转和复发周期中潜在的生理变化，说明减少肝脏脂肪堆积能有效减少VLDL1-TG转化，主动打破血浆高脂高糖损害β细胞功能的恶性循环。本研究证明了减肥逆转2型糖尿病的可能性，为临床治疗和预防提供新思路！

参考文献：

Al-Mrabeh A, et al. Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss. Cell Metabolism. 19 Dec, 2019.

Taylor R, et al. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2019.

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