《自然·医学》：胶质母细胞瘤免疫治疗老是耐药？靶向这个基因准没错！

胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统最常见和侵袭能力最强的原发性恶性脑肿瘤，预后极差。标准治疗方案无法安全、特异地消除所有癌细胞，仅能提供给患者有限的生存获益。免疫治疗通过特异性识别和杀伤肿瘤细胞，为GBM治疗开辟了新道路。但是，GBM并不会任人宰割，肿瘤微环境（TME）会对免疫效应细胞产生一系列抑制作用，导致该疗法疗效难尽如人意。近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了GBM获得性耐药的关键——CD73。他们指出，CD73抑制剂与PD-1/PDL-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的强力联合，可显著抑制GBM生长，提高患者生存率。

GBM具有高度免疫抑制的TME，其中CD73介导的代谢通路是GBM常年处于“低温”的重要原因之一。CD73是NT5E基因编码的胞外-5'-核苷酸酶，可通抑制LCK、MAPK、PKC等一系列与免疫激活相关的信号通路，进而调控调节性T细胞、抑制炎症途径，发挥广泛的免疫抑制活性。

研究人员指出，在GBM中，CD73分子由糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜外表面，表达量显著高于其他实体瘤，不仅参与嘌呤核苷酸的代谢和补救合成途径，作为一种重要的免疫信号负调控分子，还参与肿瘤的免疫逃逸。

在TME中，CD73可产生免疫抑制性介质腺苷（ADO），ADO可通过其特定的G蛋白偶联受体削弱抗肿瘤免疫应答中的CD8+细胞和自然杀伤（NK）细胞，从而促进肿瘤发生、发展。ADO作为一种重要的免疫抑制性介质，其在TME中的蓄积是肿瘤发生免疫逃逸的重要因素之一。ADO作为固有免疫和适应性免疫调节过程中的关键性效应分子，可以与多种免疫细胞表面的腺苷受体（A2A）结合，介导免疫细胞内的cAMP增加，从而抑制效应T细胞受体（TCR）介导的CD25上调，进而抑制了免疫细胞的增殖和免疫因子的释放，同时使其产生各种细胞毒性因子，促进肿瘤的生长、增殖和转移。

GBM中广泛存在CD73过表达的细胞

那么，CD73为何能在GBM的TME中“耀武扬威”呢？CD73也不是随便就表达的，最重要的一个条件是——低氧，而低氧是TME的一个重要特征。低氧可通过诱导HIF-1上调使得CD73广泛表达。无论是传统疗法还是免疫疗法，低氧或ATP富集都是必经之路，这就容易引发CD73-腺苷信号的级联反应，继而抑制T细胞功能。因为免疫反应CD73属于“自己人”，所以免疫反应也无法将其清除。最重要的效应细胞被压制，疗效自然难尽如人意。

CD73过表达与GBM小鼠生存率降低有关

CD73敲除增强免疫治疗效应

研究人员发现，在敲除CD73基因的GBM小鼠中，联合使用抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法可抑制肿瘤生长并提高生存率。实验结果显示，阻断CD73分子不仅能够有效激活抗肿瘤免疫反应，还能够显著提高PD-1/PD-L1抗体与CTLA-4抗体对GBM的临床疗效。他们还指出，CD73过表达与较短生存期相关，这是能与PD-1/PD-L1和CTLA-4产生协同效应的新一代肿瘤免疫靶点，其带来的潜在的治疗契机令人期待。

这项研究描述了CD73过表达与GBM免疫获得性耐药的关系，证明了CD73-腺苷途径在肿瘤进展和免疫逃逸中不容忽视的作用，也为GBM免疫治疗提供了一个新靶点。同时，CD73有望成为患者预后及疗效标志物，也为患者治疗方案的选择带来了新的思路。

参考文献：

Sangeeta Goswami,et al.Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma.Nature Medicine (2019).

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