【Nature】阿尔茨海默病患者脑脊液惊现免疫T细胞！

阿尔茨海默病(AD)是一种病因未明的中枢神经系统变性疾病，是老年期痴呆最常见的原因。在AD患者和模型动物脑内，小胶质及星形胶质细胞过度活化可引起炎症反应，进而造成神经元损伤。已有研究证实神经炎症在AD发病机制中起重要作用，但导致该病的真正元凶仍众说纷纭。

近日，斯坦福大学的研究人员在AD患者的脑脊液中发现了大量免疫T细胞！这些T细胞不仅徘徊于受损的神经元附近，与AD患者的认知障碍息息相关，同时还可识别一种常见的病毒——EB病毒。这些免疫T细胞是否就是AD的元凶呢？

传统观念认为血脑屏障阻断了外周免疫细胞及体液免疫因子，但大脑并非是免疫豁免器官，大脑本身存在固有免疫系统，其中小胶质细胞是脑内的固有免疫细胞。脑内任何损伤、感染、神经变性均可刺激小胶质细胞由静息态转化成活化态，清除多余、凋亡的神经元并及时修复损伤，实现脑神经元的重塑。但是，有研究证实Aβ类物质可通过与小胶质细胞相互作用调控炎症因子基因，引起促炎因子的合成和分泌增加，导致慢性炎症的发生。而小胶质细胞不能有效降解老年斑，反而对临近神经元具有损伤作用，其活化后释放的一系列炎症介质及其所致的神经炎症是显著促进AD发展的重要因素。因此，神经炎症已经成为了AD药物研究的重要靶点之一。

AD患者大脑中的TEMRA细胞扩增

因大脑的特殊构造，针对AD神经炎症的研究多集中于固有免疫上，适应性免疫自然少有人问津。但是，研究人员在多组患者和健康人的对照和分析后确认，在AD患者的大脑和脑脊液中，有一类CD8+记忆T细胞（TEMRA细胞）大量存在。TEMRA细胞在淀粉样斑块密集的组织和血管周围，以及AD损伤的重灾区——海马区中的数量皆显著多于对照组，而且其数量增加与AD患者的认知衰退程度显著正相关。

研究人员指出，TEMRA细胞可在大脑中分泌炎性和细胞毒性分子，这些分子可破坏神经元功能，最终引发认知能力受损。体外实验结果显示，炎症分子的刺激可使AD患者的TEMRA细胞进一步活化，从而释放更多的干扰素-γ。这就形成了一个恶性循环，最终导致TEMRA细胞在脑部大量增殖，神经炎症大范围爆发，患者认知功能大幅度下降，AD症状避无可避。

研究人员证实了TEMRA细胞是AD患者大脑中主要扩增的T细胞，尤以海马区的扩增情况最为严峻，而且这些T细胞不仅仅擅长“远程攻击”，“近身破坏”亦是其重要破坏手段。他们发现，TEMRA细胞可与神经元直接物理接触，最终切断神经元突起形成神经性突起，这种针对神经元的直接损伤也不容忽视。这种针对神经元“双管齐下”的破坏，正是促进神经炎症发生发展的重要加速器。

那么，TEMRA细胞是如何突破血脑屏障的重重包围到达脑部的呢？研究人员发现克隆扩增的TEMRA细胞可与EB病毒产生的两种抗原互相结合，这是否意味着EB病毒的存在是TEMRA细胞在大脑中聚集的诱因呢？研究人员谨慎地表示由于EB病毒的感染率较高，其在神经退行性变中的作用也尚未报道，因此二者的关系仍需进一步研究才能证明。

这项研究证实了免疫系统在AD发生发展中的重要作用，尤其是适应性免疫在神经炎症形成过程中的作用让人耳目一新，为AD的诊断和干预提供了更多新方法。这也为进一步确认AD元凶提供了一个崭新的思考方向，假以时日，这个方向或许能成为解除AD患者痛苦的最佳契机，我们拭目以待。

参考文献：

David Gate,et al.Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease.Nature (2020).

（转化医学网360zhyx.com）