《JEM》:网红“肠微”新突破：实力演绎如何增强癌症免疫治疗效

导言：近年来，随着各项研究的深入，肠道微生物对人体的影响正被慢慢披露开来，然而，成人肠道内的微生物数量为10^14个，接近人体体细胞数量的10倍；质量达到1.2kg，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约是人体自身的100倍，具有人体自身不具备的代谢功能。我们目前对它的认知也不外乎是管中窥豹，只能持之以恒地不断钻研，争取早日攻破整个肠道微生物组。

近日，美国得州大学西南医学中心和芝加哥大学的研究人员在肠道微生物领域有了新的突破，肠道细菌可穿透肿瘤细胞，通过激活肠道免疫来提高癌症免疫治疗效果，相关文章以“Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling ”为题发表在《JEM》杂志上。

肠道微生物与免疫其实关系很是密切，它能够刺激肠黏膜的杯状细胞分泌黏蛋白，保护黏液层的完整性，帮助维持肠道屏障功能；也作为重要抗原，刺激肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）的发育成熟。当肠道微生物的稳态被打破，就可能会导致肠道屏障破坏，局部，甚至全身免疫反应受损。

近年来，越来越多的研究表明，肠道益生菌对免疫系统有益。例如，一种双歧杆菌可以改变银屑病、溃疡性结肠炎和慢性疲劳综合征患者的机体免疫反应。另一项研究发现，双歧杆菌和乳酸杆菌联合使用可以缓解花粉热。

而在本次对小鼠的研究中发现，各种双歧杆菌能找到进入肠道肿瘤的途径，它们一旦进入肿瘤，便激活了更广泛的免疫系统，并在此过程中，增强了一种称为CD47阻断免疫疗法的癌症治疗效果。

肿瘤用来逃避免疫系统攻击的一个分子机制是将一种名为CD47的蛋白植入细胞膜。CD47被称为整合素相关蛋白IAP或是OA3，它是一种免疫球蛋白样结构的糖蛋白，在很多癌细胞的表面都有高水平表达。

CD47蛋白向免疫系统的巨噬细胞发出信号来逃脱巨噬细胞的吞噬作用。其与巨噬细胞表面的SIRPα结合，磷酸化其ITIM，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。

因此，科学家们正在尝试利用单克隆抗体、融合蛋白或者是双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα之间的信号通路，进而恢复巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前， 已有多个临床试验正对CD47抑制剂（抗CD47疗法）进行验证。

然而，对癌症小鼠模型的初步研究发现，并非所有小鼠都对抗CD47疗法产生应答，更为有趣的是，当无应答小鼠在与应答小鼠住在一起后开始有了反应，这表明两组小鼠之间发生了肠道细菌的口腔或接触传播。

接下来，为了证明肠道细菌在其中的作用，研究人员使用抗生素杀死所有动物的肠道细菌，结果发现，这阻止了老鼠对治疗的反应。相反地，用双歧杆菌补充无应答的小鼠，它们反而变成应答者。

德州西南医科大学的病理学、免疫学和放射学教授Yang-Xin Fu博士表示，这项研究发现，一些来自肠道的细菌进入肿瘤细胞或微环境，在那里，细菌促进了CD47抑制剂攻击肿瘤的能力。它是通过一种被称为干扰素基因刺激物(STING)的免疫信号通路来起作用的。在没有STING通路的转基因小鼠中，双歧杆菌未能恢复免疫治疗的效果。

因此，本次研究结果表明，肠道双歧杆菌会迁移到肿瘤中，激活STING免疫信号通路。一旦CD47抑制剂阻止CD47向巨噬细胞发出信号，就会触发免疫信号分子(如1型干扰素)的产生，并激活免疫细胞攻击并摧毁肿瘤。在基因上无法激活1型干扰素的小鼠对细菌-免疫联合疗法没有反应。同样，无法进入STING通路的小鼠也没有从细菌-免疫联合疗法中获益，这证实了STING信号通路是必要的。

该研究结果为肠道微生物对肿瘤的影响的临床研究开辟了新的途径，像双歧杆菌这样的“厌氧”细菌——在肿瘤内的低氧环境中可能会繁衍更快，但在健康组织中反而不会。由于双歧杆菌是无害的“共生”物种，它们可能是肿瘤靶向治疗或增强免疫治疗的更安全的选择。当然，很可能不止一种肠道微生物群可以类似的方式增强抗肿瘤免疫力。还需要更多地研究来探索。

参考文献:

Yaoyao Shi, Wenxin Zheng, Kaiting YangIntratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling https://rupress.org/jem/article-abstract/217/5/e20192282/133861/Intratumoral-accumulation-of-gut-microbiota?redirectedFrom=fulltext

（转化医学网360zhyx.com）