【Science】另类方法饿死癌细胞，切断半胱氨酸供应，胰腺癌细胞自动“铁死亡”

  新研究有何亮点
  来自哥伦比亚大学欧文医学中心和赫伯特欧文综合癌症中心的一项新研究表明，一种罕见肾结石疾病的化合物可能具有抗胰腺癌的潜力。该化合物能使肿瘤缺少一种必需氨基酸--半胱氨酸，而半胱氨酸对胰腺癌细胞的存活至关重要。
  “我们对这些结果感到非常鼓舞，”该文的作者Kenneth P. Olive说。“胰腺癌是一种独特的致命疾病，诊断后平均存活率仅为6个月。我们迫切需要新的治疗方法。”
  大多数胰腺肿瘤都会增加过氧化物的产生，从而杀死许多正常细胞。然而，在这些过氧化物增加的有毒的条件下，胰腺肿瘤通过吸收大量的半胱氨酸而在这种毒性环境下茁壮成长。想要消解谢谢有毒过氧化物，包括胰腺肿瘤细胞在内的所有细胞都必须使用半胱氨酸。
  Olive说：“由于胰腺肿瘤的生存似乎依赖半胱氨酸，我们推测有可能通过选择性地靶向这种氨基酸来减缓肿瘤的生长。”用半胱氨酸饿死胰腺癌细胞的策略奏效了。当控制半胱氨酸生成的基因在与人类肿瘤非常相似的胰腺癌小鼠中被敲除从而切断了肿瘤的半胱氨酸供应后，肿瘤就停止生长，小鼠中位生存期增加了一倍。
  研究人员用半胱氨酸酶(一种能分解血液中半胱氨酸的实验药物)治疗小鼠，取得了类似的结果。(目前，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员正在开发半胱氨酸酶，用于治疗膀胱尿症，一种罕见的遗传性疾病，即高浓度半胱氨酸在尿液中浓缩，导致肾结石和尿路结石。)机理是什么？
  研究人员还发现，当缺乏半胱氨酸时，胰腺癌细胞会被一种叫做铁死亡的过程杀死。铁死亡是一种程序性细胞死亡的形式，它是由细胞膜的氧化损伤引起的。哥伦比亚大学研究员Brent Stockwell最近发现，铁死亡也可以控制其他种类癌细胞的凋亡过程。
  Olive的团队还与由Costas Lyssiotis博士领导的密歇根大学的一个小组和由Geoffrey Wahl博士领导的Salk Institute的一个小组合作，探索胰腺癌细胞铁死亡的详细细胞和分子机制，希望这种理解可能会带来更多治疗方法。Olive的团队现在正计划通过将其与包括免疫疗法在内的其他治疗方法结合起来，来测试半胱氨酸酶是否能通过联合疗法放大作用。
  Olive说：“虽然目前还不清楚人类胰腺癌患者的癌细胞是否也容易因半胱氨酸消耗而产生铁死亡，但用于治疗膀胱尿症的半胱氨酸酶的临床开发可能会让我们很快验证这一想法。”
  这项新研究最令人兴奋的方面之一是，半胱氨酸缺乏似乎并没有损害健康、正常的细胞。奥利夫说：“你可能会想象你身体的所有细胞都同样需要每一个氨基酸，但我们从先前的研究中知道，大多数正常细胞只需要非常低水平的半胱氨酸。”“我们针对正常细胞和癌细胞之间的这种差异的整体目标是开发一种靶向癌症、对身体其他部位温和的治疗方法。”
  铁死亡是什么？
  Ferroptosis（铁死亡）是程序性细胞死亡的一种形式，于2012年首次发现。该过程是由铁依赖的脂质氧化变性驱动的，不同于通常的细胞坏死，铁死亡是一种受调控的坏死过程，它是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的积累所致，而这一积累过程需要铁离子的参与，目前已知多种物质和外界条件可引发铁死亡。可通过抑制细胞铁死亡用于神经退行性疾病的治疗，以及通过激发细胞铁死亡以用于某些癌症的治疗，某些用标准化疗难以对付的肿瘤也有可能适合于接受激发铁死亡的疗法。
  参考文献：
  https://m.medicalxpress.com/news/2020-04-starving-pancreatic-cancer-cysteine-tumor.htmlhttps://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aaw9872

（转化医学网360zhyx.com）