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腾讯登录【Nature子刊】新进展：新型双重CAR T细胞免疫疗法可对抗HIV病毒库
| 导读 | 近年来，艾滋病的治疗已经取得了很大的进展，抗逆转录病毒疗法的发展使很多艾滋病感染者可以像健康的人那样生活，但是谈到根治艾滋病还是遥不可及。研究人员们一直在进行各方面的尝试，包括HIV疫苗，希望可以帮助艾滋病感染者摆脱长期使用药物的困扰，实现功能性痊愈。 |
随着生物医学的发展、制药工艺的推进，艾滋病已然不再是无药可治的绝症。从核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂到高效联合抗逆转录病毒药物，艾滋病正朝着慢性疾病的方向慢慢转变。但是，距离完全治愈仍然有很多未知和挑战需要克服。
近日，哈佛医学院（HMS）、麻省理工学院、哈佛大学拉贡研究所（Ragon Institute of MGH）和宾夕法尼亚大学的研究人员描述了一种新型双重T细胞免疫疗法，这种疗法可以帮助对抗艾滋病毒感染。
该研究在8月31日发表在《自然医学》杂志上，题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。
该论文的第一作者是宾夕法尼亚大学的研究生科尔比·马尔蒂尼（Colby Maldini）和拉贡研究所（Ragon Institute）的研究员丹尼尔·克莱本(Daniel Claiborne)博士。
研究人员表示，这项研究强调了，相对直接的改变T细胞的工程方式可以使其效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗艾滋病毒和癌症具有重大意义。
艾滋病毒影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种日常治疗，可以控制但不能治愈艾滋病毒感染。然而，对许多艾滋病毒感染者来说，获得和终生坚持日常治疗方案是一个重大障碍。艾滋病毒治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在被感染细胞基因组中的艾滋病毒副本。如果停止抗逆转录病毒疗法，病毒就能迅速复制自己，最终导致艾滋病的发展。
CAR T细胞是一种强大的免疫疗法，目前用于癌症治疗，患者自身的免疫T细胞被改造成表达嵌合抗原受体（CARs）。这些CARs重新编程T细胞，以识别和消除特定的患病或感染细胞，如癌细胞或潜在的艾滋病毒感染细胞。
该研究小组合作设计了一种新的HIV特异性CAR T细胞。他们需要设计一种CAR T细胞，它能够瞄准并迅速消灭感染艾滋病毒的细胞，在体内存活并繁殖一次，并抵抗艾滋病毒本身的感染，因为艾滋病毒的主要目标是这些完全相同的T细胞。
研究人员表示：“通过逐步解决出现的每一个问题，我们开发出了受保护的双CAR T细胞，它提供了一种强大的、持久的应对艾滋病毒感染的反应，同时对病毒本身具有耐药性。”
这种双重CAR T细胞是一种新型的CAR T细胞，是通过将两个CAR细胞改造成一个T细胞。每个CAR都有一个CD4蛋白，可以使它靶向HIV感染的细胞和协同刺激域，这一区域向CAR T细胞发出增强免疫功能的信号。第一个CAR含有4-1BB共刺激结构域，促进细胞增殖和持续；第二个CAR含有CD28共刺激结构域，增强其杀死受感染细胞的能力。
由于HIV经常感染T细胞，他们还添加了一种名为C34-CXCR4的蛋白质，这是由宾夕法尼亚大学血液肿瘤学教授詹姆斯·霍克西（James Hoxie）博士的实验室开发的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在细胞然后感染细胞。最后的CAR T细胞寿命很长，在应对艾滋病毒感染时进行复制，有效地杀死被感染的细胞，并对艾滋病毒感染具有部分抵抗能力。
当将受保护的双重CAR T细胞注入感染艾滋病毒的小鼠体内时，研究小组发现，与未治疗的小鼠相比，感染艾滋病毒的细胞更少，而且复制速度更慢。他们还发现，在这些动物的血液中，病毒数量减少，CD4+ T细胞得以保存，而CD4+ T细胞是HIV的首选目标。此外，当他们在感染艾滋病毒的小鼠中将双重CAR T细胞与ART结合时，病毒被更快地抑制，这导致了病毒库比只接受ART治疗的小鼠更小。
研究人员表示：“这些受保护的双重CAR T细胞能够减轻各种组织和细胞类型中的HIV负担，包括长期内存CD4 + T细胞，我们相信支持使用CAR T细胞疗法的方法作为一种新的工具来靶向HIV，从而实现对HIV的功能性治疗。”
参考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-dual-car-cell-immunotherapy-hiv.html
【2】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/mgh-ndc083120.php
【3】https://www.nature.com/articles/s41591-020-1039-5
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