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腾讯登录【Nature子刊】多组学研究揭示阿尔茨海默氏病表观遗传驱动因子
| 导读 | 过去五年，科学家在开发治疗阿尔茨海默氏病的疗法方面付出了巨大的努力，但可悲的是，人们仍然未能在临床上治疗这种可怕的疾病。而近日，宾夕法尼亚大学的科学家通过多组学研究，发现了阿尔茨海默氏病的表观遗传驱动因子，这些表观遗传变化或许是阿尔茨海默氏症的致命弱点。 |
这项研究表明，迟发性阿尔茨海默氏病是由大脑中的表观遗传学变化（某些基因开启和关闭的方式和时间）驱动的。研究人员通过整合阿尔茨海默氏病患者死后，大脑的转录组学、蛋白质组学和表观基因组分析，以识别参与阿尔茨海默氏病的分子途径；再通过RNA测序分析揭示了转录和染色质相关基因的上调，发现H3K27ac和H3K9ac是阿尔茨海默氏病患者大脑中特有的富集成分。这一发现或许有助于开发这种疾病的新疗法。
该研究由宾夕法尼亚大学的Shelley Berger博士以及Nancy Bonini博士共同领导，并于9月28日发表在《自然遗传学》杂志，题为“An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease”。
表观遗传学的改变是指在没有DNA突变的情况下改变基因的表达，通过标记包裹和保护DNA的蛋白质，即组蛋白。 Berger补充道：“表观遗传调节剂的活性可以被药物抑制，因此我们很高兴，这可能是阿尔茨海默氏症的致命弱点，可以被新的疗法所攻击。”
在这项研究中，研究人员整合了患者死后大脑的RNA、蛋白质和表观基因组学分析，以及多种大规模前沿方法，以探究参与阿尔茨海默氏症的分子途径。他们发现了与转录和染色质相关的基因，其中包括中心组蛋白乙酰化转移酶的上调，用于标记打开染色质（标记组蛋白H3或H3K27ac和H3K9ac上的赖氨酸27和9的乙酰化）。蛋白质组学筛选还特别指出了这些标记在阿尔茨海默氏症中的富集程度。这一发现在果蝇模型中进行了功能测试，以表明这些标记的增加会加剧阿尔茨海默病相关的影响。
Bonini表示：“根据我们的发现，通常随着大脑年龄的增长，表观基因组格局，即DNA基因组以及相关蛋白质将发生重新配置。但这些变化没有在阿尔茨海默氏症中发生，而是发生了其他变化。值得注意的是，简单的果蝇可以表达阿尔茨海默氏症相关蛋白并赋予阿尔茨海默氏症作用，这证实了我们预测的与阿尔茨海默氏症相关的表观基因组的特定类型的变化确实夸大了阿尔茨海默氏症蛋白质的毒性。”
这些发现表明，阿尔茨海默氏病涉及表观基因组格局的重新配置，标记H3K27ac和H3K9ac通过破坏转录和染色质基因反馈回路来影响疾病途径。对这一过程的识别突出了调节这些标记可作为早期疾病治疗的潜在策略。
该研究基于该团队于2018年发表的研究，他们将疾病的表观遗传情况与年轻和老年认知正常的受试者进行了比较。该团队描述了组蛋白H4（H4K16ac）上赖氨酸16乙酰化的另一个乙酰化标记的全基因组富集。H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，虽然正常的衰老会导致H4K16ac在基因组中新位置的增加以及H4K16ac已经存在的位置的增加，但与此形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症导致H4K16ac在与衰老和疾病相关的基因附近缺失。
研究人员表示：“总的来说，我们在先前的研究中发现，某些乙酰化标记在正常衰老过程中保护大脑，而在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标志会导致疾病。下一步是找出保护和降解途径的潜在机制，这将为老年痴呆症的治疗提供更具针对性的方法。”（转化医学网360zhyx.com）
【1】<https://medicalxpress.com/news/2020-09-uncover-epigenetic-drivers-alzheimer-disease.html>
【2】<https://www.genengnews.com/news/alzheimers-epigenetic-drivers-identified/>
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